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Angew. Chem. :不再需要光照!化学能激活前药策略实现CO的靶向递送

气体信使分子一氧化碳(CO)具有广泛的药理活性,CO气体已被用于多项临床研究。近年来,CO前药的研发一直是CO研究领域的前沿和热点。然而,CO前药的研发是一项极具挑战的课题,因为CO的激活通常涉及到C-C键的断裂,而这是任何酶催化反应都难以实现的。光敏CO前药很好的解决这一瓶颈问题,因为处于激发态的C-C键的键能将大大的降低,从而可以在生理条件下断裂以激活CO。然而,光敏CO前药需要外部光源激活的固有缺陷极大的限制了这一类CO前药的体内应用,这也是其他光敏前药所面临的瓶颈问题。


为了解决这一固有缺陷,近日,苏州大学季兴跃教授和柯亨特副教授合作,提出了一种全新的“化学能激活前药”的策略。该类前药通过化学能而非光照来激活光敏CO前药,从而完美解决光敏CO前药依赖外部光源激活的固有缺陷。具体的原理如图1所示,肿瘤部位高水平的过氧化氢与草酸酯反应,生成一个高能中间体1,2-二噁烷-3,4-二酮,后者将能量转移给光敏CO前药,从而激活光敏CO前药而释放CO。

图1. 化学能激活前药的基本原理

根据这一设计原理,作者筛选了不同的草酸酯衍生物与光敏CO前药,发现草酸酯聚合物OEP与3-羟基黄酮类光敏CO前药制备的纳米粒(FL1/OEP-NPs)能够特异的响应H2O2释放CO。作者通过分离纯化释放CO后的副产物,以及相应的对照试验,证明了化学能激活CO释放的机理。之后,作者通过结构优化,得到衍生物FL3,其相应的纳米粒释放CO的效率大大提高,是FL1/OEP-NPs的4倍(1 mM的H2O2能激活约0.6个当量CO的释放)。

图2. a)草酸酯聚合物OEP和光敏CO前药的化学结构式;b)H2O2激活不同光敏CO前药制备的纳米粒释放CO的效率;c)3-羟基黄酮类光敏CO前药衍生物的化学结构式;d)H2O2激活不同黄酮类衍生物光敏CO前药纳米粒释放CO的效率。

在之后的研究中,作者利用CO荧光探针,在体内外证明了FL3/OEP-NPs能特异的靶向肿瘤递送CO,在2 mg·Kg-1的剂量下,显著的抑制小鼠4T1原位肿瘤的生长,而相应的对照组未观测到明显的抑瘤效应(图3)。这些结果有力的证明了FL3/OEP-NPs通过化学能激活释放的机理,实现了CO靶向肿瘤的有效递送。

图3. a)FL3/OEP-NPs响应4T1细胞中内源性H2O2释放CO的成像实验,b)FL3/OEP-NPs在肿瘤释放CO的成像实验;c-d)FL3/OEP-NPs体内抑瘤实验结果。

在这项工作中,作者提出了一种全新的“化学能激活前药”的概念,有效实现了光敏CO前药不依赖于光激活的CO靶向递送,解决了光对机体组织穿透性弱的缺陷。可以预见,这种化学能激活前药的策略,同样可以用于其他小分子药物的靶向递送,因而具有非常广阔的应用前景。

文信息

Chemiexcitation-Triggered Prodrug Activation for Targeted Carbon Monoxide Delivery

Qingqiang Min,Zihui Ni,Meng You,Miao Liu,Zhou Zhou,Prof. Dr. Hengte Ke,Prof. Dr. Xingyue Ji


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202200974


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