Michael加成是构建C-C键和C-X（X = N, O, P, S等）键的重要反应，在有机合成领域占有重要地位。一般的Michael加成在活性较高的Michael给体和受体之间容易发生，常见的Michael给体如1,3-二羰基化合物，其位于两个羰基之间的亚甲基（-CH2-）上的H具有较高的酸性（即pKa值较低，一般小于17），可用普通的碱催化脱除质子形成碳负离子，参与Michael加成。但一些具有较高pKa值（一般大于20）的底物，如甘氨酸二苯基亚胺叔丁酯、四氢萘酮、N-甲基吲哚-2-酮等（图1a），无法使用常规的有机碱进行催化脱除质子发生Michael加成，被称为Michael加成反应的挑战性底物，为应对这一挑战，手性超强碱应运而生。文献报道的手性超强碱可分为脒（amidine）、胍（guanidine）、环丙烯亚胺（cyclopropenimine）、膦亚胺（iminophosphorane）、膦氮杂烯（phosphazene）等五类（图1b），被广泛用于催化不对称Michael反应、Mannich反应、Aldol反应和环加成等。
图1. Michael加成的挑战性底物（a）和文献报道的手性超强碱（b） 近日，空军军医大学张生勇/王平安课题组和西北大学郑晓辉课题组合作，在前期研究基础上（DBU催化的挑战性底物Michael反应，Tetrahedron 2021, 132511.），实现了手性环丙烯亚胺催化的甘氨酸二苯基亚胺叔丁酯与β-取代的α,β-不饱和异噁唑的不对称Michael加成反应，获得优异效果。该反应在5 mol%手性环丙烯亚胺CSB-1存在下，以甲苯为溶剂，室温反应，即可获得很好的不对称诱导效应。在最优反应条件下，β-芳基（杂芳基）、β-烷基取代的α,β-不饱和异噁唑均表现出良好的适用性，Michal加成产物的产率在74%-97%（图2），非对映选择性（d.r.）高达98%以上，对映选择性（ee）最高为98% ee。该反应条件简单温和，底物适用范围广，可放大至克级规模（图3a），所得产物可有效地进行后续转化（图3b），特别是甘氨酸二苯基亚胺甲酯（1b）与β-对氯苯基取代α,β-不饱和异噁唑（2b）的加成产物3bb经碱性氧化水解、酸性成酯，可一步关环，生成手性3-取代焦谷氨酸衍生物（图3c）。上述一系列转化，证实了该反应在有机合成上具有良好的应用价值。 图2. 手性环丙烯亚胺催化的Michael加成底物范围 图3. 克级规模的加成反应及产物转化 论文信息 Chiral Cyclopropenimine-catalyzed Asymmetric Michael Addition of Bulky Glycine Imine to α,β-Unsaturated Isoxazoles. Dr. Yu-Jun Bai, Prof. Dr. Ping-An Wang, Prof. Dr. Sheng-Yong Zhang, Prof. Dr. Xiao-Hui Zheng Chemistry – An Asian Journal DOI: 10.1002/asia.202200131
