小而硬的氮基取代环丁烷(氨基环丁烷)是一类具有独特生理活性的活性分子骨架,其中，具有二胺取代芳基环丁烷特征结构的化合物具有良好的生物活性(图1)。因此，针对这类环丁烷的合成研究受到了极大的关注。
对于氨基环丁烷的合成，最常用和最直接的方法是[2+2]环加成反应。然而，烯烃的均二聚过程高度依赖于烯烃单体的空间和电子性质；此外，通过结构不同的单体异相二聚来构建环丁烷的光催化方法效率低下。通过环丁烷直接sp3 C-H官能化合成复杂的环丁烷将是一种有效和可控的合成方法。Baran，Reisman，Yu，和Gaant报道了在导向基团的指导下，环丁烷选择性的C-H官能化，以实现sp3-sp2 C-C键的形成(方案1a)。对于没有直接基团的芳基环丁烷，使用金属卡宾或金属腈直接插入sp3 C-H将是实现环丁烷官能化的理想策略。
Davies报道了经典的Rh(II)催化的卡宾插入反应在芳基环丁烷中成功地形成了选择性的直接sp3-sp3 C-C键。由于芳基环丁烷的构型，以及Rh卡宾的空间要求和亲电特性，C-H插入使环丁烷的C-1和C-3位的C-H键被激活，但不能在取代的芳基的邻近位置被激活(方案1b)。一些研究报道了C-C键的形成，而直接形成C-N键的报道很少。只有一项研究报道了通过铁催化的分子内硝基插入在环丁烷中形成C-N键(方案1c)。与金属卡宾类似，很难接近取代芳基邻近位置的亚甲基C-H键，而且很难用用大体积的亲电金属腈中间体激活它们。基于此，近日来自四川大学化学学院的王元桦教授课题组报道了以工业上可获得的NFSI为N源，用Rh(II)络合物催化一步级联合成二芳基环丁烷，产率高。与芳基取代基相邻的亚甲基位置通过去饱和而被激活。然后，通过在反应过程中去饱和形成的烯烃中连续添加氮自由基来实现双氨化。具有络合结构的Rh(II)催化剂在该反应中起着关键作用，它有效地介导了苄基自由基氧化自由基极性交叉(ORPC)。
在作者的初步研究中，以4-甲氧基苯基环丁烷1a为模板底物，探索了含NFSI的Rh(II)能否实现芳基环丁烷的C-H胺化反应。当加入NaHCO3时，反应生成了开环的1，3-二烯胺产物4a，在70℃下反应3h，产率为80%，类似产物的X射线晶体结构分析证实了开环结构的形成。经过仔细的分析，作者推测4a可能是由胺化的芳基环丁烷中间体经过4Π的电环开环反应形成的，因此，我们考虑了是否可以缩短反应时间来得到胺化的芳基环丁烷。因此，通过将反应时间缩短到30分钟，我们成功地获得了二元化产物2a，NMR收率为72%。通过对溶剂的筛选，进一步优化了反应条件接下来，对碱基的筛选显示，当不添加碱基时，2a的产率骤降至10%(条目5)。当在反应中加入弱碱时，产率没有提高(条目6-10)。然而，在加入强碱(如NaOH)后，产率下降到46%(条目11)；这可能是由于Rh(II)中的桥联配体的水解，导致催化剂降解。最后对温度进行了筛选，最终确定了最佳反应条件。
然后将优化的条件应用于各种芳基环丁烷分子的反应(表2)。结果表明，除3-甲氧基苯基环丁烷1j外，含多取代烷氧基的富电子芳基环丁烷(1a-j)的产率均为中等至较好的产物。在反应中可以容忍卤素基团以可接受的产率生成产物2k-p。用苯基、酯基、硅基和烷基等弱电子基团取代底物会导致2q-t的产率较低，但延长反应时间会导致开环生成1，3-二烯胺，即化合物4。在优化的反应条件下，环丁基萘(1v-AA)能够成功地合成目标产物2v-aa。有趣的是，通过改变反应条件，1ab能够一步引入四个C-N键，以37%的产率得到2AB。该反应体系对杂环具有耐受性，含有噻吩基、吲哚基团和呋喃基团的底物以适中的产率生成了所需的产物2ac-ag。值得注意的是，产物2AE-Ag中的二芳基取代的环丁烷没有受到影响，这表明芳基环丁烷底物上的苯基氢可能是二氨化反应所必需的。
作者接下来对反应的合成应用进行了考察，该反应以4mmol1a为底物，将催化剂用量降至0.5mol%后，以67%的产率合成了产物2a。产物2a被LiBHEt3和NaBH4进一步还原为产物5a，产率为57%，顺式5a的X射线单晶衍射分析证实了这一点(方案2，等式2)。2).分离的顺式-5a然后经过镁促进的脱磺酰化反应，成功地获得游离胺产品顺式-6(方案2.等式3)。
接下来，进行了几个对照实验，以深入了解反应机理。加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)或1，1-二苯基乙烯作为自由基抑制剂，分别以23%的产率生成了痕量的2a或分离出了8，表明自由基中间体参与了反应(方案3a，b)。此外，还考察了动力学同位素效应，得到KH/Kd=1.09。这一结果表明，苄基C-H裂解可能不是决定反应速率的步骤(方案3c)。当以芳基环丁烯7为底物时，在标准条件下，以34%的产率得到产物2a(方案3d)，这表明环丁烯可能是脱胺反应的中间产物。单胺化产物3a在标准条件下不产生任何产物，表明产物2a不是由3a形成的(方案3e)。
基于上述结果和以前的文献，提出了可能的反应机理(方案4)。
综上所述，作者开发了一种高效的双Rh络合物催化的芳基环丁烷直接二胺化反应方法。该合成方法对官能团有很好的耐受性，可以在短时间内以较好的产率合成一系列环丁胺产品。在去掉保护的磺酰基后，该方法可用于构建有用的氨基环丁烷。机理研究表明，这一缩合反应涉及氢原子转移、ORPC和去饱和等几个化学反应。
DOI: 10.1002/anie.202205493
