噬菌体展示技术（Phage display）是现今构建和筛选肽库的强大平台，它可与蛋白质氨基酸作用，进行核糖体组装的天然肽，已广泛用于开发功能化多肽以作为分子探针和酶抑制剂。
但噬菌体展示技术却仍受到内在限制，只有天然肽，准确地说，是蛋白质氨基酸的肽才能利用该平台进行。然而，将具有非天然结构的基序纳入噬菌体展示技术库中却有着一定的难度。
图片来源：Chem. Sci.
虽然早期的相关报道主要集中在侧链环化，但最近Boston College的Jianmin Gao教授在Chem. Sci.上报道了一种在噬菌体上创建主链侧链环化肽库的新策略。
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该策略利用了 N 末端半胱氨酸 (NCys) 与 2-氰基苯并噻唑 (CBT) 的独特反应性，可将其与另一个硫醇反应基团结合，从而引发 NCys 和内部半胱氨酸之间的快速环化，以构建环肽。
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通过M-a-23这种CBT的促进，可引发 N 端半胱氨酸 (NCys) 和内部半胱氨酸的轻松交联，从而在噬菌体上产生主链侧链环化肽。
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M-a-23 在设计上，是在 CBT 上安装了一个α-氰基丙烯酰胺，其具有快速且可逆的硫醇反应基团，并可以选择性地修饰 N 端半胱氨酸。α-氰基丙烯酰胺-硫醇的共轭可逆性避免了与 CBT 竞争 NCys 修饰。且重要的是，因为分子内α-氰基丙烯酰胺-硫醇键的解离动力学明显减慢。显示出M-a-23 实现的环化肽有着强大的稳定性。
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参考文献：N-Terminal cysteine mediated backbone-side chain cyclization for chemically enhanced phage display†
Chem. Sci. 2022, d2sc03241d
原文作者：Mengmeng Zheng, Fredrik Haeffner and Jianmin Gao*
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/sc/d2sc03241d
