顺铂耐药已成为癌症治疗的一大难题。双链DNA是顺铂的作用靶点，开发以非双链DNA为靶点的新型铂类抗肿瘤药物在克服肿瘤耐药、实现精准治疗中具有广阔的应用前景。

端粒DNA富含鸟嘌呤碱基（G），在特定条件可被诱导形成G–四链体，阻止端粒酶识别端粒序列，诱导端粒功能紊乱，是重要的非双链DNA抗肿瘤靶点。已报道的端粒G–四链体稳定剂研究集中于非生理的稀释条件。由于细胞核中充满了多种生物分子（总浓度高达400 mg/mL），非生理的稀释条件无法真实地模拟这一生物分子拥挤环境。现有研究表明，分子拥挤环境对端粒G–四链体构象和稳定性有显着影响，如商用G–四链体稳定剂TMPyP₄在分子拥挤条件中丧失稳定G–四链体以及诱导端粒功能紊乱的能力。

近日，中山大学巢晖教授、陈禹副教授和华中师范大学万坚教授通过合作研究，利用Pt配合物的平面构型、Ru配合物的手性骨架以及两者所带正电荷，构筑了手性钌-铂双核配合物（Δ-RuPt，Λ-RuPt）用于克服肿瘤顺铂耐药。

该系列配合物对人端粒DNA序列具有高选择性。在非生理的稀溶液条件中，单核/双核配合物均可高效诱导并稳定端粒G–四链体；但在分子拥挤条件下，仅有双核配合物Δ-RuPt和Λ-RuPt保留稳定端粒G–四链体能力。

分子对接模拟证明分子拥挤条件下，Δ-RuPt和Λ-RuPt通过静电作用与端粒G–四链体结合。利用生物素标记的DNA Cage负载Δ-RuPt和Λ-RuPt，实现肿瘤细胞靶向性及细胞核富集。经过2天1次尾部静脉注射给药，连续16天的治疗后，Δ-RuPt@biotin-DNA cage和Λ-RuPt@biotin-DNA cage在裸鼠耐药肿瘤模型中表现出了非常良好的抗肿瘤活性。

上述研究结果帮助人们更深入地了解分子拥挤条件下端粒G–四链体稳定化及其诱导端粒功能紊乱的分子机制，也为G–四链体稳定剂治疗耐药性肿瘤提供理论和实验依据。