手性α-杂芳基取代的杂环结构广泛地存在于众多具有重要生物活性的天然产物和药物分子结构中。例如，(S)-尼古丁是烟草中针对中枢神经系统疾病的主要成分，生物碱Harmicine具有解痉、解热和抗癌特性，而缬苯那嗪已被批准用于治疗迟发性运动障碍（图1）。

高效合成手性α-杂芳基取代的杂环一直是有机合成领域中的热点问题，采用分子间的不对称Heck 反应构建C(sp²)-C(sp³) 键将是合成这类片段最直接和实用的方法之一。近年来，随着各种手性催化剂的发展，不对称Heck反应促进了具有重要合成价值的手性结构单元的合成。国内外多个研究小组包括Hayashi、Tietze、Pfaltz、侯雪龙、周建荣等在不对称 Heck 反应构建手性 α-芳基取代杂环领域做出了突出贡献。然而氮杂芳基卤化物和杂环烯烃的不对称Heck反应一直是一个悬而未决的难题，关键原因在于氮杂芳基底物特别是吡啶基卤化物与过渡金属的强配位性容易导致催化剂失活，至今成功的例子鲜有报道（图2）。

近日，国科大杭州高等研究院化学和材料学院、中国科学院上海有机化学研究所汤文军课题组提出，使用大位阻P, P=O配体能有效解决Heck反应中氮杂芳基卤化物耐受性问题。他们的设计思路是：1) 大位阻的空间环境产生配位不饱和并抑制配位饱和的非活性钯物种的形成；2) P, P=O 基团和钯中心的弱配位作用，使得氧化加成后 Pd(II) 配合物的配位位点易于释放，使烯烃底物易于配位以确保插入过程顺利进行。基于上述指导方针，研究团队成功发展了大位阻P, P=O配体L9, 实现了氮杂芳基卤化物的Heck反应，高产率地合成了一系列α-杂芳基取代的杂环结构包括哌啶、吡咯、吡喃等。该方法具有底物范围广、官能团相容性好、反应条件温和等特点（图3）。

研究团队发现，采用大位阻、富电性的DTBM-SEGPHOS为手性配体实现了吡啶类底物的首次高对映选择性Heck反应（图4）。一系列氮杂芳烃取代的手性二氢呋喃或二氢吡咯产物均能以中等或较好的收率获得。不足之处在于，钯-DTBM-SEGPHOS催化体系对二氢吡喃或四氢吡啶类烯烃为底物的Heck反应效率有待提高，所得产率和 ee值仍不理想。研究团队推测六元环底物结构的空间位阻效应和半椅式构象不利于对该不对称 Heck反应的反应活性和对映选择性。

为了验证该方法的实用价值，研究团队利用Heck或不对称Heck反应实现了假木贼碱和(S)-尼古丁及其类似物的高效合成。该方法为具有α-杂芳基取代杂环骨架的生物活性分子提供有用的合成策略，也有望更多地应用于药物化学和工艺化学研究中。