在药物化学中，二氟甲基常作为羟基、巯基和氨基等基团的生物电子等排体，是设计新药分子时常用的官能团。因而发展向分子中引入二氟甲基的方法学研究吸引了广泛的关注。目前最常用的方法是过渡金属参与的二氟甲基反应，其中铜介导的二氟甲基化反应类型最为实用，可以实现C(sp3)–CF2H、C(sp2)–CF2H和C(sp)–CF2H键的构建。虽然这些反应通常使用不同的二氟甲基化试剂，但机理研究表明这些反应往往经历了类似的二氟甲基铜(I)物种。自1996年来，多个小组均观测到并尝试对体系中出现的二氟甲基铜(I)进行分离，却均没有成功。例如，Eujen等人使用二氟甲基镉试剂与CuCl反应，首次观测到了两种不同的一价铜物种[CuCF2H]，该课题组依据核磁推测这两个一价铜物种为[Cu(CF2H)X]-和[Cu(CF2H)2]-；Hartwig等人推测其体系中生成了离子型一价同物种[Cu(CF2H)2]-，然而该物种不是活性的一价铜物种，而是活性一价铜物种的前体；Sanford等人分离合成了NHC配体稳定的二氟甲基铜(I)络合物，然而其反应活性相对较低。因此，对于活性[CuCF2H]物种的进行分离和表征，将有助于对铜参与的二氟甲基反应有更深刻的理解，从而设计新型二氟甲基化反应。
近几年，中国科学院上海有机化学研究所沈其龙课题组一直致力于氟烷基铜物种的合成，反应和机理研究。在一价的三氟甲基铜络合物（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14367-14378和Org. Chem. Front. 2019, 6, 2324-2328）和三氟甲基取代的三价铜络合物（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9785-9791和Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8510-8514）研究基础上，最近该团队经过对于二氟甲基铜(I)形成过程的细致检测，发现使用卤化亚铜，氟化铯和TMSCF2H反应首次成功合成了两种离子型二氟甲基Cu(I)络合物[PPh4]+[Cu(CF2H)Cl]-和[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-。研究发现[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-络合物较[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-具有更高的反应活性。
[PPh4]+[Cu(CF2H)Cl]- [PPh4]+[Cu(CF2H)2]- 研究表明[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-是一个高反应活性的二氟甲基化试剂。在不需要额外添加剂的活化下，实现了芳基以及杂芳基卤化物的二氟甲基化反应，包括芳基碘化物、非活化位置的杂芳基碘化物、活化的芳基和杂芳基溴化物以及杂芳基氯化物。另外，其他常用的亲电试剂如苄基溴化物、烯丙基溴化物、烯丙基碳酸酯、烷基碘化物和酰氯，均可高效实现二氟甲基化转化。因此大大地拓展了铜介导的二氟甲基化反应的底物的适用范围。 氧化氟烷基化反应是一类温和条件下向小分子引入氟烷基的高效方法。此前报道的氧化二氟甲基化反应仅可实现炔烃和含酸性氢的杂环的二氟甲基化，而芳基硼酸（酯）类化合物的氧化物二氟甲基化此前没有报道。研究表明[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-可以与现场生成的芳基硼锂试剂，在氧化剂BQ-11的促进下，发生氧化二氟甲基反应。 另外，[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-也可实现对于[Ph4P]+[CuCl2]–和[(DPPF)PdCl2]的转金属化，表明[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-具有和其他金属协同进行二氟甲基化反应的潜力；除此之外，该研究也表明，[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-络合物可被碘单质氧化得到二氟甲基取代的三价铜络合物，为研究铜参与二氟甲基化的反应机理研究提供了可能。 论文信息 [Ph4P]+[Cu(CF2H)2]−: A Powerful Difluoromethylating Reagent Inspired by Mechanistic Investigation Haiwei Zhao,Dr. Xuebing B. Leng,Prof. Dr. Wei Zhang,Prof. Dr. Qilong Shen Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202210151
