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Angew. Chem. :寡肽的非天然修饰——镍催化脱氢丙氨酸的不对称自由基加成反应

近年来肽类化合物因其高效,特异性强,副作用小等优点,在药物研发中受到普遍关注。但此类药物存在稳定性低,易被体内的蛋白酶降解和半衰期短等缺点。而将非天然氨基酸片段引入肽链中,可以有效地改变多肽的构型构象,增强其抗降解能力,提高与受体的亲和力。脱氢丙氨酸的自由基加成反应则为在肽链中引入非天然氨基酸片段提高了一种高效的途径,可以实现定点修饰多肽或者蛋白质,并且表现出了非常好的官能团兼容性。但此前大量的研究因缺乏立体选择性的控制,在一定程度上限制了其应用。


近日美国纽约大学刁天宁教授团队利用手性镍催化剂控制自由基对脱氢丙氨酸的加成反应,实现了对寡肽的修饰,该反应具有较高的立体选择性。在该工作中,亓晓旭博士以及来自默克公司(Institution Merck & Co., Inc.)的科学家和美国纽约大学的团队,合作发展了手性催化剂控制的自由基对脱氢丙氨酸的选择性加成反应,从而获得含有不同非天然氨基酸侧链的肽类化合物。该方法有望应用于后期放射性标记多肽化合物,并且为通过立体选择性修饰脱氢丙氨酸来构建非天然氨基酸多肽库提供了潜在的途径。



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在最优条件下,作者对不同的烷基碘代物进行了考察。结果表明一级和二级烷基碘代物均可以取得比较好的结果,以较高的选择性得到不同类型的含有非天然氨基酸片段二肽化合物。不同的官能团如胺类,醇类,聚乙二醇(PEG)以及生物素(biotin)都可以得到兼容。这些产物可以很好地应用于肽类药物构效关系的研究。随后作者对带有不同氨基酸侧链的二肽进行了考察,结果表明该反应具有较广的适用范围,无论是带非极性基团的侧链还是已保护的极性基团的侧链,均可以以较好的收率和选择性得到产物。尽管受侧链大小和基团本身性质的影响,一些底物的反应选择性有所降低,但结果表明反应仍是由镍催化剂和手性配体作用下控制的立体选择性。所得到的非对映异构体可以很好地通过高效液相色谱(HPLC)和超临界流体色谱(SFC)进行分离。

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最后,作者对反应机理进行了初步研究,与之前报道的通过镍氢键的插入控制反应的立体选择性不同,质子化是该反应的决速步。反应过程中产生的烷基自由基与脱氢丙氨酸发生加成,随之与一价镍催化剂结合,形成烯醇式的中间体,经过分子内的质子化过程得到目标产物。

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文信息

Late-Stage Modification of Oligopeptides by Nickel-Catalyzed Stereoselective Radical Addition to Dehydroalanine

Xiaoxu Qi, Subramanian Jambu, Yining Ji, Kevin M. Belyk, Nihar R. Panigrahi, Paramjit S. Arora, Neil A. Strotman, Tianning Diao


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202213315




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