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Angew. Chem. :降冰片烯作为一种新型疏水标签在蛋白质降解中的应用

自2001年首次报道蛋白水解-靶向嵌合体(PROTAC)分子以来,靶向蛋白降解(TPD)技术已成为一种治疗难治性致病蛋白的有效策略。随着PROTAC分子ARV-110和ARV-471临床数据的披露,更激发了学术界及工业界对TPD技术的兴趣和热情。与PROTAC技术相比,人们对疏水标签(Hydrophobic Tag, HyT)技术的机理研究以及临床应用相对较少。虽然之前已经有一些不同结构类型的疏水标签被报道,然而,大多数疏水标签的理化性质或药代数据较差。此外,低生物利用度导致目标蛋白降解不完全,这可能是HyT分子应用和临床开发面临的主要挑战。



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近日,中国药科大学徐盛涛/徐进宜教授团队以间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制剂Alectinib母核苯并咔为骨架与不同的疏水标签片段连接设计并合成了一系列HyT降解剂。通过对ALK亲和性,抗细胞增殖活性以及降解能力的考察,发现降冰片烯是一类良好的疏水标签片段,可用于蛋白降解分子的设计。通过对链长以及双键进行构效关系分析,最终确定Hyt-9为优选分子进行进一步的降解实验考察和机制研究。

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目前,对于疏水标签的降解机制尚未有明确的定论。作者首先分别用溶酶体抑制剂-氯喹,蛋白酶体抑制剂-MG132对H3122细胞进行预处理, 确定了降冰片烯是通过蛋白酶体途径诱导蛋白降解,随后又通过免疫共沉淀,热位移结合分析等实验,确定了分子伴侣Hsp70参与了降冰片烯介导的降解。

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接着,作者先通过人/鼠血浆稳定性,药物代谢动力学等实验,证实了降冰片烯型降解剂Hyt-9具有一定的口服生物利用度(F=8.6%),相较于该课题组前一份工作(J. Med. Chem. 2021, 64, 9120-9140)中同母核的PROTAC分子Q2有显著的改善。随后又根据Hyt-9在体外撤药恢复实验中较长的药效保持时间的结果,用H3122荷瘤小鼠隔日口服给药进行体内药效学评价,发现Hyt-9的体内抑瘤效果优于金刚烷型的疏水标签分子Hyt-6,也优于Q2与Alectinib。这些实验结果初步说明降冰片烯作为一种新型的疏水片段,有望改善抑制剂的成药性以及药效等问题,并可能实现疏水标签作为生物技术研究工具向临床治疗的转变。

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最后,作者将降冰片烯应用于ALK靶点的另外两种抑制剂Ceritinib和Brigatinib,发现同样可以靶向降解ALK蛋白。此外,该疏水标签还可应用于难治性靶点EZH2,基于EZH2抑制剂Tazemetostat开发的疏水标签分子Hyt-13在降解EZH2靶蛋白的同时,也显著提升了抗细胞增殖活性。

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在该工作中,作者首次发现降冰片烯作为疏水标签可应用于降解ALK以及EZH2,作为目前报道的分子量最小的疏水标签分子,其有望改善PROTAC分子因分子量大而导致的成药性不佳的缺点。目前,具体的降解机制以及更多新型结构类型的疏水标签片段亟待科研工作者们去探索和发现。

文信息

Discovery of Norbornene as a Novel Hydrophobic Tag Applied in Protein Degradation

Shaowen Xie, Feiyan Zhan, Jingjie Zhu, Yuan Sun, Huajian Zhu, Prof. Dr. Jie Liu, Prof. Dr. Jian Chen, Prof. Dr. Zheying Zhu, Prof. Dr. Dong-Hua Yang, Prof. Dr. Zhe-Sheng Chen, Prof. Dr. Hong Yao, Prof. Dr. Jinyi Xu, Prof. Dr. Shengtao Xu


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202217246




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