膜蛋白的异常表达与包括肿瘤在内的多种重大疾病的发生发展密切相关。虽然近年来兴起的蛋白质靶向降解技术为肿瘤治疗开辟了新的途径，但它们大都只适用于胞内蛋白。因此，开发针对细胞膜蛋白的靶向降解策略将有助于实现基于膜蛋白的靶向治疗。
近日，南京大学化学化工学院的李金波、张艳教授团队报道了适用于膜蛋白靶向降解的树枝状DNA嵌合体（DENTAC）策略。DENTAC由树枝状DNA和目标蛋白配体组成，通过与清道夫受体（SRs）和膜蛋白形成三元复合物从而将目标蛋白运输至溶酶体中降解（图1）。
图1. DENTAC靶向降解膜蛋白机理 研究团队首先以IgG作为模式蛋白对DENTAC进行了考察，证实其可以通过清道夫受体介导蛋白内吞和溶酶体靶向（图2）。 图2. DENTAC诱导IgG内吞和溶酶体靶向。 为进一步探究DENTAC靶向降解性能，研究团队以肿瘤细胞膜过表达的核仁素（NCL）蛋白作为靶标，利用核酸适体和树枝状DNA构建了DENTAC。实验结果表明DENTAC能够有效降解细胞膜NCL蛋白（图3）。 图3. DENTAC对膜蛋白NCL的降解。 最后，研究团队考察了DENTAC对小鼠肿瘤生长的抑制效果。结果表明，DENTAC具有显著的抗肿瘤性能，同时没有明显的毒副作用（图4）。经过治疗后，小鼠肿瘤组织中NCL表达量显著降低。 图4. DENTAC在小鼠肿瘤生长抑制中的效果。 综上，研究团队发展了兼具模块化和普适性的膜蛋白靶向降解新技术，并首次证实了清道夫受体可作为溶酶体转运受体用于膜蛋白降解。该项研究成果为基于膜蛋白靶向的化学生物学研究和药物研发提供了全新的思路和方法。 论文信息 Dendronized DNA Chimeras Harness Scavenger Receptors To Degrade Cell Membrane Proteins Chenghong Zhu, Weishan Wang, Yan Wang, Prof. Yan Zhang, Prof. Jinbo Li 文章第一作者是南京大学化学化工学院的博士研究生朱成弘。 该工作得到了南京大学化学和生物医药创新研究院（ChemBIC）、国家自然科学基金和江苏省自然科学基金的支持。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202300694
