环肽是一种由两个或多个肽链环连接而成的化合物，广泛存在于自然产物中，并展示出许多重要的生物活性 （图1A）。近年来，环肽药物作为一种新型治疗手段受到越来越多的关注。与传统的小分子药物和大分子生物药物相比，环肽药物具有结构稳定、构象刚性、作用效果强等优势。特别是在抑制蛋白质相互作用（PPIs）方面，多环肽显示出出色的活性。然而，由于多环肽的合成挑战性，目前发现具有所需生物活性的多环肽仍然存在困难。因此，研究人员迫切需要开发一种能够在生物相容条件下方便合成多环肽的方法，以便更快地构建具有结构新颖的多环肽库，并推动多环肽在药物发现和生物科学研究中的应用（图1B）。

波士顿学院高建民课题组长期致力于生物分子官能团修饰反应及多肽疗法的研究。在过去的几年中，该课题组相继报道了亚氨基硼酸酯化学，快速氯肟-半胱氨酸生物共轭技术以及它们在高通量环肽库构建中的应用 (Nat. Commun., 2015, 6，6561; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 2098; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 6137；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 3, 1152–1157；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15885-15893；Chem. Eur. J. 2022, 28, e202200058；Chem. Eur. J. 2022, 28, e202201843)。近日，该团队将快速半胱氨酸生物共轭技术与邻近驱动策略完美结合，发展一类新型的双环肽合成方法，为环状噬菌体展示多肽库的构建及环肽药物筛选提供了新的途径（图1C）。

为了在生理条件下实现天然多肽的双环化反应，该研究团队巧妙地设计了一系列新型的多功能环化试剂（图1C）。通过控制环化试剂中各基团的反应速率梯度，逐步实现多环状结构的构建。首先，通过快速半胱氨酸生物共轭反应将多肽底物和环化试剂结合，随后由于反应局部浓度增加，进行邻近效应驱动的分子内酰胺键形成反应，从而得到双环肽结构。利用该策略，该团队成功构建了多种类型的骨架/侧链连接的蝴蝶状双环肽（图2A）。该方法具有反应动力学快、高效率等优点，并具有生物兼容的反应条件。同时，该团队也实现了重组蛋白质中目标多肽片段的特异性双环化反应，充分展示了该环化方法的高度位点选择性（图2B）。此外，研究人员进一步将该方法成功应用于双环状噬菌体展示多肽库的构建，为双环肽药物的高通量筛选打下了坚实的基础（图2C）。可以预见，该双环状多肽库将有助于加速新型药物分子的探索，为发掘新型生物学探针和潜在的治疗药物提供新的途径。