手性吲哚并环属于一类重要的杂环骨架，广泛存在于天然产物和药物活性分子中。因此，催化不对称构建该类手性骨架一直是合成化学领域孜孜以求的目标。吲哚甲醇如3-吲哚甲醇、2-吲哚甲醇、3-取代-2-吲哚甲醇等，已被发展作为一类适用于有机催化不对称构建手性吲哚骨架的多功能合成砌块。然而，尽管吲哚甲醇化学发展迅速，但是其参与的催化不对称环加成反应都集中于单吲哚甲醇。含有两个羟基的吲哚二甲醇的反应特性却鲜为人知，其参与的催化不对称环加成仍然属于一个未知的化学。

近日，江苏师范大学/常州大学石枫教授团队提出了2,3-吲哚二甲醇作为四碳（4C）平台分子的概念，设计并实现了首例2,3-吲哚二甲醇分别与吲哚和2-萘酚的催化不对称（4+2）和（4+3）环加成反应，高收率、高对映选择性的构建了手性吲哚并六元环、七元环骨架，并且发现了一些具有显著抗肿瘤活性的手性吲哚并环分子。该工作不仅代表了吲哚二甲醇参与的第一例催化不对称环加成反应，实现了其作为4C平台分子在不对称催化合成中的应用，而且实现了具有挑战性的手性吲哚并咔唑和手性吲哚并七元环骨架的高对映选择性构建，为构建手性吲哚并环骨架提供了一种高效的策略。更重要的是，该工作对吲哚二甲醇参与反应的机理、中间体和活化模式进行了深入探究，为理解该类新型吲哚甲醇的反应特性提供了理论依据，促进吲哚甲醇化学从单吲哚甲醇朝着吲哚二甲醇这一更高、更广的方向深入发展。

在最优条件下，作者对2,3-吲哚二甲醇、吲哚和2-萘酚底物的适用范围进行了考察。结果发现，该反应在构建手性四氢吲哚并咔唑和吲哚并氧杂七元环骨架方面具有广泛的适用性。需要指出的是，一些含有天然产物结构的吲哚和2-萘酚也同样适用于该反应，表明这类（4+n）环加成也可以为一些天然产物的后修饰提供一种有用的方法。

作者通过放大量实验和产物的合成转化实验表明该反应具有高的应用性。同时，对合成的一些手性四氢吲哚并咔唑化合物进行抗肿瘤活性检测，发现：该类化合物对PC-3肿瘤细胞表现出显著的细胞毒活性。此外，作者还通过控制实验探究了2,3-吲哚二甲醇结构中N-H的氢键作用和证实了催化不对称（4+3）环加成过程中存在一定程度的动力学拆分，并结合理论计算和Hammett实验分析，详细阐述了该类催化不对称（4+n）环加成反应的机制。

值得注意的是，作者在优化催化不对称（4+2）环加成反应条件的过程中，发现：产物3aa的绝对构型在相同的手性磷酸(R)-4e的催化下可以在丙酮溶剂条件下发生反转，表现出产物绝对构型在反应溶剂中的依赖性。通过对不同酮类溶剂的探究，发现酮类溶剂结构中的α-氢在产物绝对构型反转过程中起到了重要作用，并结合理论计算解释了这种构型反转现象。

在该工作中，石枫教授团队首次实现了2,3-吲哚二甲醇在催化不对称（4+2）和（4+3）环加成中的应用，高收率、高对映选择性的合成了一系列手性吲哚并环化合物，并发现了一些具有显著抗肿瘤活性的分子。此外，通过实验与理论计算相结合，探究了2,3-吲哚二甲醇参与的催化不对称（4+2）和（4+3）环加成反应的途径、中间体和活化模式，为进一步理解该类新型吲哚甲醇的反应特性提供了理论基础。因此，该研究不仅解决了吲哚二甲醇参与的催化不对称环加成反应这一未知化学中的挑战性问题，而且为高对映选择性构建手性吲哚并环骨架提供了高效的策略，将有力促进吲哚甲醇化学的发展。