分享一篇发表在Angew. Chem. Int. Ed.上的文章，题为：pH-Controlled Reversible Folding of Copolymers via Formation of β-sheet Secondary Structures。本文的通讯作者是来自澳大利亚昆士兰科技大学的Hendrik Frisch。
蛋白质功能是通过其完美排列的结构实现的，多肽链通过主链酰胺之间的氢键形成局部有序的二级结构（即α-螺旋和β-折叠），进而形成整体的三级结构。为了通过合成手段获得类似的复杂大分子结构，研究人员们已经开发了多种策略，来诱导和控制合成聚合物的折叠。然而，目前仍难以达到天然聚合物折叠所表现出的复杂程度。因此，合成具有功能主链的序列确定的长链聚合物仍然是一个挑战。 本文作者报导了通过含大环肽的自由基开环聚合（rROP）合成肽-N,N-二甲基丙烯酰胺共聚物。所得聚合物含有pH响应性的氨基酸序列，在水中的质子化或去质子化过程，能够诱导肽链进行分子内自组装，通过形成 β-sheet的二级结构来驱动聚合物链折叠，并证明了这种折叠行为是序列相关且可逆的。 具体说来，作者利用固相合成获得所需的肽，开环的触发器烯丙基硫醚是固定在树脂上的，在得到自由端为羧酸的线性肽-烯丙基硫醚偶联物后，将末端羧酸与Fmoc-Lys-OMe的ε-胺偶联得到大环C1，它包含β-折叠编码肽序列，其特点是疏水氨基酸苯丙氨酸（F）和带羧基的谷氨酸（E）交替（1A）。C1 和 N,N-二甲基丙烯酰胺 (DMA) ([C1]:[DMA] = 5%) 进行 RAFT 共聚生成受保护的共聚物P1tBu。通过核磁氢谱对共聚物中肽单元的掺入进行定量，显示每条链平均有 7 个肽单元。对谷氨酸侧链脱保护后，得到共聚物P1（图1B）。圆二色光谱结果表明，在高pH值8.0下，去质子化的谷氨酸侧链会引起肽链之间的静电排斥，从而阻止自组装。而在pH=2.0 时，CD光谱显示在195 nm处出现新的最大值，并且在 220 nm 处出现最大值到最小值的反转，表明β-折叠二级结构。 接着，作者将侧链为羧基的谷氨酸（E）替换为了带有氨基的赖氨酸（K），预计会产生与P1相反的pH依赖性行为，即在低pH下，质子化的赖氨酸侧链带正电，导致静电排斥并抑制相互作用。当赖氨酸侧链在较高pH下去质子化时，预计形成β-折叠的肽单元将能够自组装。并利用圆二色光谱证实了猜想（图2）。 最后，为了证明观察到的构象变化是由β-折叠编码肽序列之间的相互作用引起的，而不是仅仅因为质子化/去质子化过程引起的，作者又将疏水性苯丙氨酸替换为亲水的丝氨酸，合成了大环C3（GKSKSK）。替换后pH值变化时无法再观察到β-折叠现象。这些结果表明肽-DMA共聚物可逆地形成氢键结构的能力是编码在主链的特定肽序列中的。 综述所述，本文作者通过rROP合成的DMA-多肽共聚物，将β-折叠编码的肽链整合入聚合物主链内。这些共聚物由分子内β-折叠的形成驱动，表现出折叠成局部有序结构的能力，且折叠和展开过程是pH可控、且可逆的。此设计缩小了合成聚合物和天然聚合物之间的鸿沟，为创建具有编程到聚合物链序列中的刺激响应型合成材料铺平了道路，反映了自然界中观察到的初级结构到高级结构的转化。DOI: 10.1002/anie.202319839Link: https://doi.org/10.1002/anie.202319839
