在有机合成化学中，构建碳-碳键的高效方法对于复杂分子的构建至关重要。交叉偶联反应，尤其是Suzuki–Miyaura反应，作为这一领域的经典方法，已被广泛应用于药物分子、材料化学等多个领域。然而，尽管已有多种亲电核试剂被用于这些反应中，（图1a）砜类化合物作为亲电核试剂的应用却相对较少。自1979年首次被用于交叉偶联反应以来，砜类化合物因其化学稳定性和高可调性被认为是有前途的交叉偶联反应试剂。然而，砜类化合物的高酸性导致其在手性选择性、手性专一性及手性收敛性偶联反应中的应用一直存在挑战，特别是在非三级体系中，能否实现这一转化尚存疑问。砜类化合物的研究进展主要集中在其作为反应物进行预功能化处理的能力上，这种能力极大地增加了分子的复杂性。然而，在现有的去磺酰基偶联反应中，尽管有一些成功的实例，但手性专一性的实现依然是一个亟待解决的问题。手性分子在材料科学和药物化学中具有重要意义，因此，开发一种能够在保持手性专一性的同时高效偶联砜类化合物的方法，对于推动这一领域的发展具有重要的现实意义。
图片来源：Nature Chemistry
本研究探索了环状烷基砜与格氏试剂之间的手性专一性交叉偶联反应。（图1c）研究团队采用镍催化的Kumada–Tamao–Corriu偶联反应，通过优化反应条件，包括筛选不同的格氏试剂、镍前催化剂以及配体组合，最终成功实现了手性环状烷基砜的高效偶联反应。研究首先筛选了多种常见的核试剂（如硼酸酯、格氏试剂和锌试剂）以及镍前催化剂，并通过在反应过程中监控反应速率和手性保留率，确定了最优的反应条件。通过一系列实验，研究团队发现镍(II)盐催化的偶联反应在保持高手性专一性的同时，反应速率足以与砜的去质子化反应竞争，从而避免了手性中心的消旋化。
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这项研究的意义在于，它为手性环状烷基砜的交叉偶联反应提供了一种有效的解决方案，并拓展了砜类化合物在手性分子合成中的应用潜力。研究表明，在镍催化体系下，尽管砜类化合物的α-质子具有较高的酸性，交叉偶联反应依然能够在保持高手性专一性的前提下顺利进行。这一成果为手性砜基类化合物的合成提供了新的方法，并推动了手性分子构建技术的前沿发展。此外，这种镍催化体系不仅有效避免了手性中心的消旋化，还为实现手性化合物的高效合成提供了理论依据和实验验证。总之，本研究为手性砜类化合物的合成开辟了新路径，对有机合成化学的发展具有重要的推动作用。
标题：Enantiospecific cross-coupling of cyclic alkyl sulfones
作者：Roberto Nolla-Saltiel, Zachary T. Ariki, Stefanie Schiele, Jana Alpin, Yasuyo Tahara, Daisuke Yokogawa, Masakazu Nambo *& Cathleen M. Crudden *
链接：https://doi.org/10.1038/s41557-024-01594-x
