氘与有机分子的结合在药物化学和材料科学中有着广泛的应用。例如,氘化药物,如Austedo、Donafenib和Sotyktu,最近已获得批准。有多种方法可以合成具有高氘掺入度的氘代化合物,但很少实现芳烃(常见的化学原料)还原氘化为饱和环状化合物。
在此,武汉大学雷爱文教授和李武教授等人描述了一种可扩展的通用电催化方法,用于使用制备的氮掺杂电极和D2O对(杂)芳烃进行还原氘化和氘化氟化,得到全氘和饱和的氘碳产物,该方案已成功应用于13种高氘代药物分子的合成。机理研究表明,由D2O电解生成的Ru-D物质在氮掺杂Ru电极存在下,是直接还原芳香族化合物的关键中间体。这种快速且经济高效的制备高度D标记的饱和(杂)环化合物的方法可用于药物开发和代谢研究。
相关文章以“Electrocatalytic reductive deuteration of arenes and heteroarenes”为题发表在Nature上。
氢同位素氘(D)标记在许多领域都有广泛的应用,化学、生物学、制药工业到材料科学。例如,与相应的非氘化类似物相比,氘的掺入提供了一个机会,通过产生毒性更小的代谢物、更高的药物耐受性以及提高药物的生物利用度来提高药物的安全性。氘标记的化合物已被广泛用于潜在的治疗药物(氘药物)或作为内部质谱(MS)标准,用于准确定量母体化合物和代谢物。值得注意的是,氘化药物和生物标记物也被用于大流行期间2019冠状病毒病(COVID-19)的研究,一些D标记的化合物显示了对COVID-19病毒的潜在治疗潜力。
此外,氘代谢成像(DMI)结合多元素氘(2H)磁共振光谱成像(2H MRSI),使用氘化底物进行代谢空间映射。随后,人们对开发有机分子氘化的新方法越来越感兴趣。许多高效的方法,包括均匀过渡金属和光氧化还原催化的氢同位素交换(HIE)以及氘的C(sp3)-H键已经被开发出来,允许在特定位置制备氘化化合物。由于反应的可逆性,在每个交换位置合成一个具有高同位素纯度(≥95%)化合物的化合物通常具有挑战性。与精确位置的选择性氘标记相比,具有高氘原子掺入的综合标记在特定的应用中更可取。
芳香烃在自然界中含量丰富,在这两种合成材料中都起着至关重要的作用。分解转化反应是芳香族化合物的重要转化反应,它们可以直接产生饱和的环状化合物。饱和(异质)循环存在于许多疗法和具有生物活性的天然产物中,并且在药物和农用化学品中含量丰富。在销售商业药物的前200名中,近一半含有饱和(异质)周期,这些周期经常在其作用模式中显示出关键作用。例如,哌啶和哌嗪在药物发现中分别被列为第一和第三大最常见的氮杂环。因此,从(杂源)芳烃中合成过氘化和饱和氘化碳化合物的需求很大。
作者设想,芳香族化合物的直接还原氘化可以生成过氘化的化合物(图1a)。具体来说,通过这种方法,可以从氘化芳烃中得到饱和氘化碳(图1b)。如果从通常很容易获得的多卤代芳烃开始,就可以直接获得饱和的氘代碳。不幸的是,还原氘化(异)芳烃饱和氘碳与多氘合并仍很大程度上未开发。因此,只有少数方法使用化学计量强还原剂(NaBD4和LiAlD4)或在高温和D2压力下实现了芳香族化合物的直接还原氘化。到目前为止,还没有开发出芳香族化合物还原氘化的一般策略。然而,在温和的条件下使用廉价、安全和操作方便的D2O催化(杂)芳烃的催化还原氘化的研究要少得多。此外,由于芳香族C−F σ键(C-F BDE = 536 kJ/mol)的化学惰性,芳基氟化物是各种芳基卤化物中氘脱卤化作用中最具挑战性的底物,现成的多氟芳烃的还原氘去氟直接到饱和氘碳仍然是未知的。
近年来,由于合成有机化学领域对其温和、高效和环保的性质,人们对电催化转化的研究越来越感兴趣,电驱动的电催化同位素标记已逐渐被证明是一种有吸引力的、有前途的方法。然而,使用氧化氘对(杂)芳烃的电催化还原和氘脱氟化仍然在很大程度上是一个未被满足的挑战,认识到电极材料将是电化学还原氘化反应目的的关键因素。在此,作者报道了一种独特的和可回收的钌(Ru)电极,用于还原(杂)芳烃的氘化。使用D2O作为氘源,可以制备>120选择性氘代砌块和13种具有特殊氘结合的代表性药物。
图1:过氘化环化合物和饱和氘碳化合物的策略。
图2:芳烃还原性氘化。
图3:杂芳烃的还原性氘化。
图4:合成应用和克级合成。
Faxiang Bu, Yuqi Deng, Jie Xu, Dali Yang, Yan Li, Wu Li*,Aiwen Lei*, Electrocatalytic reductive deuteration of arenes and heteroarenes, Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07989-7