C,C-环钯物种是一类含有两个C-Pd σ键的环金属络合物。近几十年来，这类物种作为关键反应中间体表现出独特的反应性，因而受到广泛关注。钯催化芳基或烯基卤的C-H官能团化是一类涉及C,C-环钯中间体的典型反应。自从Dyker和Catellani在20世纪90年代报道了几个开创性的例子以来，该领域取得了很大的进展。然而，大多数研究被限于C(芳基),C-环钯中间体的转化（图1a）。相比之下，由于更有利的竞争途径，涉及C(烯基),C(烷基)-、C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的反应仍然难以实现（图1b）。事实上，该领域现有的报道主要集中在C(烯基),C(烷基)-、C(烷基),C(烷基)-环钯物种的分子内还原消除反应，而分子间的转化极为罕见。近年来，Dong和Liang在C(烯基),C(烷基)-环钯中间体的分子间转化方面取得了重要进展，他们发展了几个烯基Catellani反应（图1b，左）。但是到目前为止，利用偶联试剂捕获C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的分子间反应仍未报道。

湖南师范大学杨源团队致力于C,C-环钯中间体的转化反应研究。他们设想利用烯烃连接的烯基卤化物通过分子内碳钯化/C(sp³)-H过程，可以实现C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的分子间转化（图1b，右）。然而，该设计存在几个挑战：（1）烯烃π键的环丙烷化反应（路径 A）；（2）σ-烷基钯(II) 物种的环丙烷化（路径 B）；（3）σ-烷基钯(II) 物种难以活化远端的惰性 C(sp³)-H键（路径 C）；（4）C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的竞争性转化（路径E和F）。

近日，该课题组报道了首例基于C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的级联C(sp³)-H环化反应（图2）。该方法通过烯烃连接的烯基溴化物经历分子内Heck/C(sp³)−H活化形成C(烷基),C(烷基)-环钯中间体，该物种进一步被α-溴代丙烯酸捕获，生成三环稠合的吡啶二酮。同时，该策略还可应用于吲哚连接的环烯基溴化物，从而构建五环稠合的吡啶二酮。此外，在没有α-溴代丙烯酸参与反应的情况下，可以合成一系列含有四元环的三环骨架。

该反应具有广泛的底物普适性，产物衍生化进一步证明了其实用性（图3，左）。为了深入了解反应机理，作者设计了几个控制实验（图3，右），同时与北京化工大学雷鸣教授团队合作进行了DFT计算（图4），相关研究表明：C(烷基),C(烷基)-环钯物种是反应的关键中间体；该反应经历了Pd(0)→Pd(II)→Pd(IV)→Pd(II)→Pd(0)的催化循环，其中C(sp³)-H活化是决速步，反应能垒为26.6 kcal/mol。

总之，湖南师范大学杨源团队报道了首例基于C(烷基),C(烷基)-环钯中间体的级联C(sp³)-H环化反应，可以实现三类多环稠合骨架的构建。该方法的建立进一步推动了C,C-环钯化学的发展。