光学活性的内酰胺是一类非常重要的含氮杂环化合物,还可通过多样性衍生化转化成极具价值的手性化合物,在手性药物、精细化学品、农药和材料科学中都有着重要的用途(图1)。因此,开发高效、高选择性和经济性的合成策略构建手性内酰胺备受化学家们的关注,而与手性五元、六元内酰胺的合成相比,受到熵效应和跨环张力等的影响,不对称合成七元内酰胺十分困难。在过去的几十年里,化学家们开发了各种有效的策略来制备手性七元内酰胺,最近重庆大学夏勇课题组综述了近些年不对称合成七元环内酰胺的研究进展,并探讨了该领域的发展前景。
图1.含有手性七元内酰胺的天然分子和手性药物 近些年来,研究工作者通过对映选择性环化策略,如[3+4]环化、过渡金属催化环化、还原胺化/环化,高效实现了手性七元内酰胺的构建。通过过渡金属催化的氢化反应或者脱羧烯丙基烷基化反应,将前手性或外消旋七元环转化为手性产物,是一个直接且有效的合成手性七元内酰胺的途径。除此之外,利用固有的环应变力作为反应的驱动力,通过对前手性环酮去对称化策略诱导其发生重排反应,也是一种简洁、高效合成七元环的途径。根据反应类型的不同,本文从以下三方面综述了构建手性七元内酰胺的进展:(一)不对称环化策略构建手性七元内酰胺;(二)不对称功能化构建手性七元内酰胺;(三)不对称环扩张策略构建手性七元环内酰胺。并针对反应,详细阐述了反应机理。 图2.代表性合成手性七元内酰胺的方法 在过去几十年的发展中,高效合成手性内酰胺的方法取得了重大进展。不对称环化策略可以通过两种易于制备的起始原料的反应形成一个新的环,是合成手性内酰胺最常用的方法;同时,也开发了对前手性的中环内酰胺与消旋环己烯进行后修饰制备手性七元内酰胺的策略。然而,在手性七元内酰胺合成领域中仍存在局限性和挑战,其不对称催化合成策略仍有待探索。不对称催化中常用的手性Lewis或Brønsted酸催化剂在这方面的应用很少,已开发的方法需使用化学计量的手性催化剂且只实现了中等的对映选择性,这可能是由于己内酰胺衍生物具有较强的路易斯碱性或叠氮化物亲核试剂的低亲核性。在未来,应继续致力于实验与理论研究相结合,开发更高效的催化策略和新的合成方法或实现如Beckmann重排反应等经典合成内酰胺方法的不对称催化,以构建多样化的己内酰胺衍生物,并开拓其在精细化学品和药物合成中的应用。 论文信息 Asymmetric Synthesis of Seven-Membered Lactams: Recent Advances and Future Perspectives Danyang Xie, Sishi Zhong, Yong Xia European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202400687