β-内酯的dyotropic重排反应是一类独特的环张力驱动的扩环反应。此类反应通常表现出良好的立体专一性和化学选择性，是构建多取代γ-丁内酯及其相关结构单元的高效合成方法。然而，作为β-内酯的氮杂等价物，β-内酰胺的dyotropic重排反应尚未得到充分研究。尽管从环张力释放的角度来看，β-内酰胺比β-内酯更易发生扩环反应，但计算化学研究表明，前者在常见的“单活化模式”下具有很高的反应能垒，因此在常规条件下难以实现该反应。

清华大学药学院唐叶峰课题组长期致力于dyotropic重排反应的研究，在拓展反应类型、揭示反应机理以及挖掘合成应用价值等方面取得了一系列创新性和系统性的研究成果。近日，该课题组通过理性设计提出了一种新颖的“双活化”模式，首次实现了β-内酰胺的dyotropic重排反应，并将其应用于三种海洋生物碱的全合成。

在研究中，作者首先对底物中氮原子的保护基团及Lewis酸的组合进行了系统的筛选和优化，发现N-Ms-β-内酰胺/MgBr2·Et2O和N-Ts-β-内酰胺/EtAlCl2的组合能够提供最佳的反应结果。在此基础上，作者全面考察了反应底物的适用范围，并根据迁移基团的性质将所有底物分为H迁移、烷基迁移和芳基迁移三类。其中，大多数H迁移反应和所有芳基迁移反应表现出优异的化学选择性和立体专一性。

作者通过结合计算化学与实验方法，对β-内酰胺的dyotropic重排反应机理进行了深入研究。计算结果显示，在强Lewis酸EtAlCl2条件下进行的H迁移和烷基迁移反应表现出明显的分步（stepwise）特征，而在相对较弱的Lewis酸MgBr2·Et2O条件下进行的H迁移反应则呈现为一个协同异步（asynchronous concerted）过程。作者进一步通过比较手性底物反应前后的外消旋过量（ee值）变化，验证了上述计算结果的合理性。

最后，作者从商业可得的手性起始原料出发，利用H迁移dyotropic重排反应作为关键步骤，通过11-12步反应，成功实现了三种海洋生物碱——(–)-lepadiformine A、(+)-cylindricine C和(–)-fasicularin的不对称全合成，充分展现了该合成方法的应用价值。

综上所述，唐叶峰课题组首次实现了β-内酰胺的dyotropic重排反应，对反应的适用范围和反应机理进行了全面系统的考察和研究，并成功将其应用于复杂天然产物全合成。该项工作不仅进一步丰富了Dyotropic重排反应类型，同时也将其合成边界扩展到生物碱类天然产物，显示出巨大的应用前景。