苯并环丁烯具有刚性双环骨架，在有机合成、聚合物科学、药物化学等领域具有很高的应用价值（Scheme 1a）。目前，已经报道的苯并环丁烯的合成方法大多是利用钯催化的C-H活化与分子内的偶联反应及串联环化。尽管在制备苯并环丁烯方面取得了相当大的进展，但不对称催化合成苯并环丁烯仍然是一个挑战。Reisman，祝介平等课题组都在该方向做出了重要的努力。2022年，张俊良课题组通过Pd/XuPhos催化的分子内串联环化（Scheme 1b）实现了带有螺环骨架的手性苯并环丁烯的高对映选择性合成。另一方面，不对称催化的分子间环化反应，有望实现从方便易得的底物高效模块化制备手性苯并环丁烯。然而，该类反应的高效不对称催化尚未见报道。

最近，上海交通大学杨国强课题组开发了一种不对称催化分子间[2+2]环化反应，可模块化、多样化、高对映选择性地合成各种手性苯并环丁烯（Scheme 1c）。该方法反应条件温和，操作简便、底物适用性广。作者成功地分离并表征了烯烃芳基钯化所形成的关键手性环钯中间体，这一发现为认识该类反应机理中不对称芳基钯化过程和C-C键形成途径提供了重要的证据。

作者分离了烯烃底物在芳基钯化后的中间体12。X射线衍射明确测定了环钯中间体12的碳立体中心的绝对构型，且与最终BCB产物11的构型一致（Scheme 2）。因此，作者提出迁移插入步骤是手性决定步骤。此外，手性环钯中间体12的构型说明反应是通过C-H活化途径而非S_N2过程构建第二根C-C键。为了深入探索反应机理，作者进行了DFT计算研究（由陈向洋教授指导完成）。结果表明迁移插入是不可逆的，因此可决定反应最终的对映选择性。

对各过渡态进行分析后，作者认为该反应的对映选择性是由配体与底物间的位阻、配体的对位效应（trans effect）、及配体与苯基间的C-H/π色散相互作用共同作用决定的（Figure 1）。

总结：杨国强课题组开发了一种烯烃与芳基硼酸的[2+2]环化不对称钯催化体系，可高对映选择性构建苯并环丁烯。通过手性环钯中间体的分离和DFT计算研究，对手性决定步进行了深入探讨。结合该反应的手性苯并环丁烯产物的各类转化，作者证明了该方法的模块合成性和潜在应用性。该研究有望为苯并环丁烯类药物的研发提供重要的合成工具，也可为相关反应的机理研究提供重要借鉴。