手性环丁烷结构不仅广泛存在于天然产物和药物分子中，同时在有机合成中也被作为重要的合成中间体。目前催化不对称合成手性环丁烷化合物的方法主要包括：[2+2]环加成反应、环化反应以及多步扩环或缩环反应，但这些方法往往局限于特定的底物结构，普适性较窄。因此，近年来，直接在四元环上催化不对称官能团化反应的发展为手性环丁烷的合成提供了一种新的思路，其中主要包括环丁烷不对称C-H键直接官能团化以及环丁烯催化不对称官能团化。该策略可以从简单易得的起始原料出发，经过一组单一的转化，将多种官能团直接引入到四元环骨架上。

此前，该课题组已经实现了环丙醇、炔烃、烯丙基三氟硼酸钾与非极化环丁烯的分子间不对称碳-碳键偶联反应。而关于联烯与环丁烯的还原偶联反应目前尚无报道。其中存在的挑战主要包括：1）联烯较低的LUMO导致其与金属优先配位，如何化学选择性地抑制其自聚；2）如何精准控制反应的区域及对映选择性。于是，作者设想基于氧化环化的策略并结合手性双膦配体和钴催化来调控反应的化学、区域以及对映选择性。

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察，反应对于1,1-二取代联烯（一级烷基-芳基以及一级烷基-三级烷基）能够以几乎专一的区域和立体选择性得到手性环丁烷。反应可以兼容给电子取代基、吸电子取代基、卤素取代基以及各种官能化。对于环丁烯部分，反应可以兼容芳环、各种烷基取代以及未保护的马来酰亚胺结构片段。

接着，作者进行了简单的官能团转化。通过三步反应将马来酰亚胺部分转化为相应的二醇，得到的二醇可以进行后续的各种官能团化；使用铱催化剂实现了四取代烯烃的非对映选择性氢化；LAH还原羰基得到对映选择性保持的四氢吡咯环。

氘代实验表明氧化环化过程发生在联烯的端位，并且C-Co键的质子化是立体化学保持的，没有经历β-H消除过程。平行动力学实验表明C-Co键的质子化可能是反应的决速步，竞争动力学实验表明C-Co键的质子化是不可逆的。接着，作者对氧化环化过程进行了密度泛函理论（DFT）计算，进一步加深了对反应机理的理解以及选择性控制的来源。

基于以上实验结果，作者提出了可能的反应机理：4CzIPN受光照激发后，被单电子还原为4CzIPN^•–。4CzIPN^•–能够将Co(II)络合物I还原为Co(I)物种II。随后1,1-二取代联烯和环丁烯与Co中心配位，并发生区域选择性的氧化环化过程，形成钴杂五元环中间体IV。之后，C-Co(III)键经历立体化学保持的质子化过程得到目标产物。机理实验表明未观察到钴杂五元环IV可能的β-H消除过程（IV→VI）。最后，Co(III)络合物V发生单电子还原再生Co(II)前体I完成催化循环。

在该工作中，上海有机所孟繁柯课题组通过光/钴协同催化，首次基于氧化环化过程实现了非极化环丁烯的不对称氢烯基化反应。高化学、区域、立体选择性地得到了一系列含四取代烯烃的环丁烷化合物，为手性环丁烷的合成提供了一种简便的方法。

Photoredox/Cobalt-Catalyzed Chemo-, Regio-, Diastereo- and Enantioselective Reductive Coupling of 1,1-Disubstituted Allenes and Cyclobutenes

Qianghui Wu, Prof. Dr. Zhihan Zhang, Prof. Qinglei Chong, Prof. Dr. Fanke Meng

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202416524