环氧化合物广泛存在于天然和非天然产物中，其中有相当数量的分子具有生物活性，例如氟环唑、雷公藤甲素等。近年来，“氟引入”逐渐成为改善生物活性分子理化性质的手段，在分子中引入三氟甲基常常可以提高母体分子的生物活性。因此，含三氟甲基的环氧化合物具有重要的研究价值。利用重氮化合物与醛通过环氧化反应合成环氧化合物是一种原子经济性的策略。然而，由于严重的消旋背景反应，利用醛和含氟重氮化合物实现环氧化合物的对映选择性的构建是一个没有被解决的挑战性课题。最近，武汉大学沈晓课题组首次报道了铜(I)催化的醛和α-三氟甲基重氮硅烷的对映选择性环氧化反应，用于合成手性三氟甲基环氧化合物。该反应条件温和，底物范围广，具有优异的非对映选择性和对映选择性（图1）。
图1: 研究背景与沈晓课题组对映选择性环氧化合成策略 作者通过Hammett-Plot分析发现反应的决速步中有正电荷生成的倾向（图2a），支持反应可能经由阳离子Cu(I)催化过程。作者还在试验中观察到正非线性效应：当使用仅含60%ee值的配体时，产物3a的ee达到94%（图2b）。机理实验表明体系中形成了复合物(Cu-L2)n金属物种，同手性物种表现出更高的反应活性。作者通过高分辨质谱监测到了中间体Int-1和Int-1’的存在（图3a）。此外，当反应体系中加入过量重氮试剂时，能以11%收率分离得到卡宾二聚产物（图3b），支持金属卡宾物种的生成。由此，作者提出了一种可能的反应机理如图3(c)：CuCl首先与AgSbF6和L8反应生成Cu-(L8)2中间体Int-1。随后，L8配体解离，生成活性催化物种Int-1’。重氮化合物2a与中间体Int-1’反应，释放N2形成铜卡宾中间体Int-2。随后，1a与Int-2的配位生成Int-3，然后Int-3环化得到Int-4。最后，Int-4解离，释放最终产物。3a完成催化循环。为了阐明对映选择性和非对映选择性的起源，作者进行了DFT计算，以探索中间体Int-3环氧化的可能过渡态。在有利的过渡态TS-1-SS中，底物1a的苯基和L8的苯基之间发生了有利的CH-π相互作用。这种相互作用稳定了过渡态TS-1-SS，从而促进了产物的形成。相比之下，在不利的过渡态TS-1-RS和TS-1-RR中，L8的苯基和硅烷上的苯基之间存在空间排斥。 图2: Hammett曲线分析与非线性效应研究 图3: 机理研究及预测 在该工作中，沈晓课题组开发了一种高效的铜（I）化不对称合成三氟甲基环氧化物的方法。该方法反应条件温和，兼容各种芳基、杂芳基以及α，β-不饱和醛底物，与稳定的α-三氟甲基重氮硅烷试剂进行反应，能够以良好的产率、优秀的非对映选择性以及高对映选择性合成三取代环氧化合物。值得注意的是，初步的机理研究支持阳离子Cu卡宾参与反应，代表了一种新的环氧化反应模式。合成潜力已通过克级反应和各种应用转化实验得到证实。 论文信息 Cu(I)-Catalyzed Enantioselective Epoxidation of Aldehydes with α-Trifluoromethyl Diazosilanes Weilu Zhang, Suo Chen, Yunxiao Zhang, Dr. Shanshan Liu, Prof. Dr. Xiao Shen 本文第一作者是博士研究生张维露。该研究得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、武汉大学超级计算中心和武汉大学科研公共服务条件平台的支持。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202422020
