RNA修饰在调控细胞RNA代谢和翻译活性中扮演重要角色，其中，N6-甲基腺苷（N6-methyl-adenosine，m⁶A）是RNA上丰度最高的修饰类型。值得关注的是，RNA m⁶A修饰是高度动态变化的，对包括病原体入侵在内的各种外界干扰及压力环境极为敏感。有研究表明新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染会改变宿主细胞的RNA m⁶A水平，这表明病毒感染与细胞的转录后修饰之间存在着紧密联系。

然而，病毒入侵过程中，细胞RNA m⁶A修饰是如何变化的，以及宿主细胞的m⁶A水平如何反过来调控病原体感染，仍是亟待探索的问题。要解开这个谜团，开发病原体入侵过程中动态监测RNA m⁶A水平的工具尤为重要。近年来，虽然RNA m⁶A修饰的检测方法得到广泛发展，但能实时监测细胞RNA修饰动态变化的工具却极为匮乏。

近日，四川大学轻工科学与工程学院邓锐杰团队开发了一种基因编码的活细胞RNA甲基化传感器。通过构筑核定位肽融合的RNA m⁶A阅读器（YTHDF2），基于亲和滞留原理，利用亚细胞内探针分布分析，动态感知活细胞中的RNA m⁶A水平，用于监测病毒入侵过程中单细胞的RNA m⁶A水平，建立病毒与宿主RNA修饰之间的关系联系，并用于筛选潜在的抗病毒成分。

该传感器能够在单细胞水平上同时监测宿主细胞RNA m⁶A的动态变化和病毒入侵情况。基于单细胞分析，发现SARS-CoV-2感染会显著增强宿主细胞的RNA m⁶A水平，而宿主细胞中高水平的RNA m⁶A修饰反过来又会促进病毒感染，明确了宿主细胞m⁶A修饰与病毒感染之间存在显著正相关。

此外，该传感器还揭示了一个令人意外的现象，高传染性的SARS-CoV-2奥密克戎（Omicron）变异株，虽然感染能力强于野生株，却在感染后对宿主细胞RNA修饰的影响更小，暗示了Omicron可能对宿主细胞存在一定的“隐身”效应。

基于宿主细胞RNA m⁶A水平和病毒感染的正相关性，该传感器能通过监测细胞m⁶A水平来评估病毒抑制情况。研究团队利用这一特性挖掘了部分天然产物能够在细胞层面有效减缓Omicron感染，可以作为潜在抗病毒活性成分。

该研究开发的传感器，可以通过不同RNA修饰的阅读器融合，用于更广泛的表观转录修饰的动态分析，如同一把钥匙，揭秘病毒与活细胞RNA修饰的“隐秘对话”，为揭示病原体与宿主细胞表观遗传之间的互作关系提供有力支持。

Dynamic, Single-cell Monitoring of RNA Modifications Response to Viral Infection Using a Genetically Encoded Live-cell RNA Methylation Sensor

Ting Zhang, Hao Yang, Quanwei Yu, Yong Zhang, Yue Zhang, Xianglin Zhu, Xuhan Xia, Feng Li, Ruijie Deng

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202418003