靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）是一种新兴的药物开发策略，PROTACs（PROteolysis Targeting Chimeras）和分子胶是其中的前沿领域，它们通过E3酶介导的底物蛋白降解发挥作用，但靶标大多局限于胞内蛋白。近期，为拓展TPD的作用空间，几种位于细胞膜上的E3酶（RNF43、ZNRF3等）被成功用于开发膜蛋白的靶向降解嵌合体，如AbTACs、PROTABs和ROTACs。这些策略使用工程化的双抗或融合蛋白将E3酶和膜蛋白栓系在一起，从而使膜蛋白被泛素化后降解。尽管具有很大的应用前景，但依赖哺乳动物表达的制备方式提高了其生产成本，限制了这些膜蛋白靶向PROTACs的结构多样性。同时，较大的尺寸（>50 kDa）也为其组织渗透能力带来了担忧。除此之外，这些蛋白本身的聚集特性、潜在的免疫原性进一步限制了它们的临床应用。 近日，上海交通大学转化医学研究院潘漫副教授、曲倩助理研究员团队联合药学院于圆圆副教授团队基于AlphaFold预测的人源RNF43/ZNRF3与其配体的复合物结构，设计并筛选了一组可用于靶向RNF43/ZNRF3的多肽配体（图1），该类配体可以由简单的一步固相合成得到产物并直接复性，于2.5天内即可完成获取，便于改造。同时，该多肽配体可与不同类型配体（线性L/D肽、环肽、纳米抗体）通过化学全合成或酶促连接反应进行偶联，便可以高产率、低成本构建出一系列尺寸较小、结构多样的降解子。
图1. 多肽配体开发及嵌合体构建 作者在PD-L1、EGFR等病理学靶标上均验证了该类降解子对靶标的高效降解及清除效率（纳摩尔浓度下最高可达97%以上），并对其降解机制进行了深度探究（图2）。此后，作者进一步对所开发多肽配体的结构进行了拓展，引入多种化学修饰，如脂质化、PEG化和二硫键替代等，展示了该体系的原子水平可操作性。 图2. 靶标降解及多肽衍生化 总之，在这项工作中，作者建立了一个新的E3连接酶介导的模块化膜蛋白降解平台，可实现结构多样的双特异性嵌合体的合成及多种膜蛋白药物靶点的降解。这些嵌合体比基于抗体的PROTACs分子量更小（最小有效嵌合体仅为9 kDa），有望表现出更好的肿瘤穿透性和降低潜在的免疫原性。化学改性的引入进一步扩大了化学操作空间，提高了分子性能，如稳定性。该工作扩大靶向降解工具箱，实现了一系列潜在的膜蛋白靶点的清除，对相关的基础研究和临床应用具有重要推动意义。 论文信息 Structure-Guided Development of Chemically Tailored Peptide Binders of RNF43/ZNRF3 to Enable Versatile Design of Membrane Protein-Targeting PROTACs Jibin Cui, Qingyun Zheng, Yicheng Weng, Xiaoguo Zhai, Zhen Su, Yunxiang Du, Xiaoxiong Wei, Yuanyuan Yu, Qian Qu, Man Pan Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202501488
