近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强/罗爽团队开发了一种新型的2,3-二烷基吲哚区域选择性合成方法。该研究通过巧妙设计芳基乙烯取代异腈作为起始原料，在Pd-H催化体系下实现了精准的2,3-二烷基吲哚构建。 2,3-二烷基吲哚广泛存在于各类天然产物及生物活性药物分子当中。然而，在众多的吲哚合成方法中，相较于芳基取代的吲哚，区域选择性合成2,3-二烷基吲哚则要困难得多。例如，经典的Fisher吲哚合成在使用非对称的酮作为底物时，常面临区域选择性的问题，导致产物难以分离。Larock吲哚合成虽然在一定程度上解决了区域选择性的问题，但仅限于炔烃两端的取代基位阻差异较大的情况下，并会使位阻较大的取代基保持在吲哚的C-2位。Fukuyama-type吲哚合成由自由基启动，可区域选择性构建2,3-二烷基吲哚，但自由基前体的种类往往较为局限。因此开发新型的2,3-二烷基吲哚的区域选择性合成方法仍然十分迫切。 针对这一挑战，朱强/罗爽团队提出了一种全新的催化策略：利用Pd-H催化剂，通过异腈与烯烃的顺序插入形成烷基钯中间体INT-1，并在富电子双膦配体的作用下促使亚烷基钯发生1,2-迁移，最终经过质子解离和去质子化形成相应的2,3-二烷基吲哚。
该方法具有显著优势： 高区域选择性：仅生成目标产物，未见其它区域异构体 优异的底物适应性：适用于多种链状和环状烯基取代芳基异腈 良好的产率：收率达到20-98%，克级制备时仍保持75%的高收率 广泛的应用潜力：可实现色氨酸类似物、13C标记吲哚及烷基环化吲哚的高效合成 通过同位素标记实验和密度泛函理论（DFT）计算，研究团队深入阐明了反应机理，首次揭示了烷基钯物种发生1,2-迁移的独特过程。 综上所述，朱强/罗爽团队开发了一种新颖的2,3-二烷基吲哚的区域选择性合成方法，首次发现了烷基钯物种的1,2-迁移，并通过DFT计算验证了这一创新的反应模式。这种吲哚的新型合成方法底物适用性广泛，不仅可以实现环状烯烃的扩环，还能高效合成C2-甲基化的色氨酸类似物、带有C2-13C标记的吲哚以及C2-C3烷基环化的吲哚。这一发现不仅丰富了过渡金属催化的反应模式认知，更为吲哚类化合物的后续修饰与应用提供了强有力的技术支撑。 论文信息 Regiospecific 2,3-Dialkylindole Synthesis Enabled by Alkylpalladium 1,2-Migration to In Situ Formed Aldimine Sidi Cheng, Yingxiang Liang, Tao Zhang, Meiling Chen, Jing Li, Xiaohan Zhang, Shuang Luo, Qiang Zhu In Memory of Yu-Lin Wu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202501582
