C-末端酰胺化是多肽常见的翻译后修饰，在神经和内分泌系统中发现的活性肽50%以上都有酰胺化修饰。这种a-酰胺结构的存在对维持肽及由肽衍生的相关治疗分子的生物活性极为重要。生物体内，C-末端的酰胺化是通过PAM酶催化切除C-末端甘氨肽前体实现（图1a）。近年来，脱羧功能化技术的迅速发展为多肽C-末端的选择性修饰提供了一种重要手段，该过程通常依赖于强的氧化体系或者需要光敏剂的协助（图1b）。模拟PAM酶，利用氧气作为绿色氧化剂实现多肽C-末端选择性酰胺化修饰仍然没有突破。

实现这一目标面临诸多挑战。一方面，基态氧气氧化裂解羧酸O-H键（BDE (AcO-H) = 112.0 kcal/mol）在动力学上难以进行，必须激活氧气或羧酸官能团。另一方面，由于氧气在催化循环中容易产生活性氧物种，进而使多肽侧链上的多个敏感基团氧化，导致低选择性。

烟台大学谭深鹏和李凤课题组利用反向催化策略，首次提出了路易斯碱性的PhSeSePh作为路易斯酸催化剂活化羧酸的催化模式，在光照和有氧条件下，成功实现多肽分子的选择性C-末端酰胺/酰亚胺修饰（图2）。该催化策略不仅实现了脱羧氧化反应由过渡金属催化到主族元素的弱相互作用催化的模式转变，而且实现传统途径无法完成的反应。

随后，作者通过核磁滴定实验（¹H-NMR和⁷⁷Se-NMR）以及Job's plot实验证实PhSeSePh与多肽C-末端羧酸存在弱相互作用（图3a-3b）。进一步通过DFT理论计算明确催化剂通过氢键和硫键双重作用激活羧酸（图3c-3e）。其中，氢键作用（Se₂···H-O）提高了羧酸基团的靶向性，而硫键作用（Se₁···O=C）则是驱动单电子转移的核心。NBO分析表明，羰基氧（O₁）的孤对电子与C₁-Se₁的反键轨道有相互作用（n(O₁)→s*(C₁-Se₁)）。复合物的HOMO与LUMO之间的低能隙（0.74 ev）表明，在可见光照射下会发生有利的电子转移过程（图3f）。此外，通过EPR实验，捕获到反应体系中原位产生的超氧自由基阴离子（O₂^·−）。基于以上实验，作者提出了硫键介导光驱动的脱羧氧化反应的可能机理（图3g）。

综上，以氧气作为绿色氧化剂，成功实现了多肽的选择性脱羧氧化反应。这一在温和条件下制备C-末端酰胺化修饰肽的化学模型，将有力补充肽类酶促降解方法。此外，该新型羧酸活化模式以及双重非共价催化策略，为经典脱羧反应开拓了全新思路与方向。

Chalcogen-Bonding-Enabled Light-Driven Decarboxylative Oxygenation of Amino Acid Derivatives and Short Peptides Using O₂

Yuzheng Li, Taiqiang Ye, Feng Li, Shenpeng Tan

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202502233