大脑微环境的pH稳态在调控神经元电活动、神经突触可塑性、胶质细胞功能以及神经退行性病变演进中具有重要作用。不同神经元亚群对pH变化的响应呈现显著异质性，这种复杂的pH-神经活性偶联机制，使得精准动态监测脑内pH波动成为解析神经环路调控机制和揭示疾病发生发展规律的关键环节。尽管目前已经开发出多种大脑pH检测技术，但这些技术面临各种挑战：难以非侵入性、高效且特异性实现脑疾病病灶处pH波动实时监测。因此，开发一种能够非侵入性、有效突破血脑屏障、精准定位病灶并实时监测pH变化的技术手段，对于深入理解大脑生理病理过程以及开发针对性的治疗策略具有重要意义。

近日，复旦大学王聪研究员、李聪教授、王晶副研究员与云南大学雷祖海教授合作，以纳米金星为SERS基底，树状高分子聚酰胺为拉曼报告分子骨架，H₂O₂、pH串联响应半花菁染料为拉曼报告元件，表面修饰跨血脑屏障多肽实现探针高效特异性入脑，开发了一类可成像脑疾病pH波动的单光谱串联双比率响应型SERS探针（RHP@AuS）（图1）。

疏水性拉曼报告分子在亲水性拉曼基底表面呈现无序堆叠现象，这是导致拉曼检测批次间差异大、灵敏度下降的关键因素。本研究通过引入聚酰胺骨架结构，有效抑制了堆叠诱导的信号淬灭效应，显著提升了拉曼信号强度和稳定性。神经炎症是脑疾病的广谱标志物，晚期糖基化终产物受体在神经炎性病理状态下显著提高，可帮助探针实现选择性血脑屏障通透性增强。进一步集成H₂O₂激活开关控制的pH响应拉曼报告分子，成功实现了在神经炎症性脑疾病病灶部位特异性准确定量H₂O₂和pH（图2）。利用RHP@AuS，成功捕获到癫痫发作期间病灶局部脑区快速酸化并在神经元异常放电停止后逐渐恢复至中性的动态过程。在此基础上，提出了一种“酸碱平衡-炎症调节”的联合疗法，通过同时抑制神经元的痫样放电和改善病灶局部炎性微环境稳态，实现了癫痫长效、持久治疗效果（图3）。

该研究开发了一种高灵敏、高特异、准确动态监测脑部疾病pH波动的工具，揭示了pH波动作为神经疾病的生物标志物和治疗靶点的潜力。不仅为癫痫等脑疾病的精准诊疗开辟了新维度，还为未来开发更多针对大脑疾病的创新治疗策略奠定了坚实基础。

Tandem Dual-Ratiometric SERS Probe Enables Raman Imaging of Neurological pH Fluctuations in Epilepsy

Jing Zhao, Yuncan Chen, Yurui Tang, Bohan Li Qinyue Wang, Junfeng Wang, Xihui Gao, Yunle Zhang, Jing Wang, Zuhai Lei Cong Li, Cong Wang

文章的第一作者是复旦大学博士生赵静、陈运灿和硕士生汤语睿。通讯作者是复旦大学王聪研究员、李聪教授、王晶副研究员和云南大学雷祖海教授。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202504822