靶向蛋白降解技术已成为小分子药物开发的重要前沿方向，尤其是以PROTACs和LYTACs为代表的异源双功能分子策略，为传统“不可成药”靶点的干预提供了全新路径。其中，LYTACs通过招募溶酶体途径实现胞外或膜蛋白的降解，但传统LYTACs通常依赖固定共价连接将识别靶蛋白的配体与溶酶体靶向配体连接在一起。这种共价连接模式在降解剂的结构优化、靶点切换以及时空调控等方面存在局限。如何实现溶酶体靶向降解过程的精细调节、提高策略的灵活性具有显著挑战。 近日，中国药科大学的姜正羽教授、郭小可研究员和尤启冬教授团队提出并构建了一种基于超分子主客体相互作用的新型降解系统——Host–Guest Bridged Lysosome-Targeting Chimeras（HGTACs）。该系统利用β-环糊精（β-CD）与金刚烷（Ada）之间稳定可逆的非共价识别作用，首次实现了靶向目的蛋白识别模块与溶酶体导向模块的动态装配与解耦，使得降解剂可根据靶点需求快速组合、灵活调节并精细控制降解效率。
利用HGTACs平台，研究团队实现了降解分子模块的可逆装配与精确调控，成功突破了传统LYTACs依赖固定共价连接的一体化设计瓶颈，确立了一种更加灵活的构建策略。这一模块化理念显著提升了降解剂的可设计性和适应性：只需更换客体模块中针对不同靶蛋白的配体，即可快速“拼装”出适用于新靶标的降解系统。实验结果表明，所构建的一系列HGTACs不仅在细胞层面高效降解了包括NS-650、EGFR和HER2在内的多种胞外及膜蛋白，更在动物模型中展现出显著的肿瘤生长抑制作用。该工作为胞外与膜蛋白的降解提供了更为灵活高效的新范式，拓展了靶向蛋白降解技术的应用边界，并展示了超分子主客体化学在构建诱导邻近效应的双功能药物中的巨大潜力。 相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，中国药科大学博士后陈学涛、2022级硕士研究生吴婷婷和陈亚力为本文共同第一作者。 论文信息 Supramolecular Host–Guest Assemblies for Tunable and Modular Lysosome-Targeting Protein Degradation Dr. Xuetao Chen, Tingting Wu, Yali Chen, Huidan Wu, Wenjing Kang, Nan Wang, Prof. Qidong You, Prof. Xiaoke Guo, Prof. Zhengyu Jiang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202506618
