当一个化合物引入醛基，这个化合物就“活”了。醛基具备丰富的反应活性，是合成化学中的“万能接口”。在化学生物学和材料科学中，功能化的寡核苷酸也扮演着越来越重要的角色。那么，有没有可能为DNA插上一个“活泼”的醛基反应官能团？尽管固相寡核苷酸合成技术可以高效地制备多种修饰的DNA探针，但引入结构多样、反应性强的烷基醛仍存在挑战。现有替代策略，如酶促方法或化学偶联转化等存在工艺复杂、规模化困难等问题；更关键的是，烷基醛易被氧化或发生羟醛缩合，化学稳定性差，难以直接引入DNA体系。因此，开发高效、温和、DNA兼容的醛修饰策略仍是一个悬而未决的瓶颈问题（图１a）。

近日，重庆大学李亦舟教授团队联合张功副教授，提出了一种受自然界启发的仿生合成策略：在DNA上将胺原位氧化生成醛，实现DNA-醛构建模块的简便合成。其核心思路为：参考生物体内酶促反应中“胺→醛”的氧化过程，利用温和的漆酶-TEMPO体系，在不破坏DNA骨架的前提下，实现DNA-胺的可控氧化，将亲核性胺转化为亲电性醛（图1b）。值得一提的是，DNA-胺是一种常见、稳定且商业可得的修饰形式，为策略的普适性奠定了基础。

实现DNA-胺向醛的转化，挑战在于“双重可控”：一方面，要精准控制氧化程度，避免过度氧化为羧酸；另一方面，需保持DNA分子结构的完整性，防止骨架断裂或碱基损伤。作者前期测试了多个已报道的DNA-醇氧化体系，结果均以失败告终。令人惊喜的是，在O₂/漆酶/TEMPO三元体系中（O₂来源于空气或缓冲液），成功检测到了目标产物。优化后的反应转化率可达90%以上。作者进一步证明了该方法在微摩尔级别核酸制备以及不同修饰位点的可行性。

为了制备结构多样性的DNA偶联醛，作者扩展考察了该策略对不同DNA-胺底物的适用性，发现底物范围不仅限于伯胺，仲胺及叔胺也可被有效氧化。更系统性的研究表明，氨基旁α-碳上需含有氢原子，是满足DNA-胺底物被氧化成醛的必要条件。而对于苯胺修饰的DNA，该体系可以选择性断裂脂肪族N取代基，保留DNA连接的芳香胺结构。

应用该可控氧化策略在DNA上引入醛基，在化学生物学中具有多种应用。漆酶氧化方法不仅能引入醛基作为化学反应接口，便捷实现DNA与染料或多肽的生物偶联，更是一个可逆偶联、可切换官能团的模块化工具。通过巧妙地将漆酶氧化与还原胺化反应相结合，能够实现DNA探针可逆偶联与切割断裂的循环（图2）。

此外，从化学反应性的角度来说，该策略实现了从亲核性的胺到亲电性的醛的极性反转，在大规模的DNA编码分子库（DEL）合成中具有重要意义，可以显著拓展DEL的化学空间。作者展示了它在DEL多样化和生物活性骨架形成中的应用（图3）。

总之，这项工作首次展示了在DNA兼容条件下，从胺到醛的温和可控氧化策略，为合成多样DNA-醛构建模块提供了高效新路径，扩展了生物偶联、化学生物学与材料科学的技术工具箱。

Synthesis of Versatile DNA-Conjugated Aldehydes by Controlled Oxidation of Amines

Guixian Zhao, Mengping Zhu, Pengyang He, Qigui Nie, Yangfeng Li, Gong Zhang,  Yizhou Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202507064