追求可持续和环境友好的化学工艺推动了生物催化作为绿色替代方案的研究兴趣。酶催化具有条件温和、特异性高和环境友好等优势，但其催化反应类型有限，尤其是碳-碳键形成等关键转化。化学催化虽反应类型丰富，但通常需要苛刻条件、有毒溶剂并产生大量废物。结合两者的优势是绿色合成的重要方向，但酶促反应的水相环境与化学反应的有机溶剂需求之间存在矛盾。

有鉴于此，Technical University of Dresden的Tobias A. M. Gulder课题组通过胶束催化解决了这一问题。胶束是由表面活性剂分子形成的聚集体，能够在水相中封装疏水反应物，为金属催化反应提供疏水微环境。基于这一理念，该团队开发了H³CP催化平台，通过区域选择性酶促卤化、赫克偶联和酶促水解的三步级联反应（regioselective enzymatic Halogenation, chemo-catalytic Heck coupling, and an enzyme-catalyzed Hydrolysis reaction），以水为反应溶剂，利用商业化表面活性剂TPGS-705-M形成的动态超分子反应器，实现了芳烃C–H键的直接官能化，最终获得芳基丙烯酸类高价值砌块。

图片来源：ACIE

首先，研究人员筛选了三种黄素依赖型卤化酶（FDHs）和一种钒依赖型卤过氧化物酶（AmVHPO），在23种底物中实现了高区域选择性的溴化反应。其中PyrH、PrnA和RebH分别对不同底物表现出最佳活性，AmVHPO则拓展了FDHs无法催化的底物范围（如苯甲醚类）。

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随后，对Heck偶联反应条件进行优化。以1-溴-2,4-二甲氧基苯（17b）为模型底物，在TPGS-750-M胶束体系中优化反应条件。发现添加3 M NaCl可显著提高产率至95%，反应时间18小时为最佳。

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然后，将酶促卤化与金属催化偶联结合，通过预混催化剂-反应物复合物（PCRM）实现一锅法转化。19种底物的偶联产物收率为22%-92%，且均保持单一区域选择性。

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最后，对H³CP催化平台进行全流程验证。进一步整合猪肝酯酶（PLE）催化的水解步骤，在PB缓冲液（pH 6.6）和5%叔丁醇条件下，丙烯酸酯水解为羧酸的收率达29%-83%。通过交联酶聚体（CLEAs）和分子量截留膜（MWCO）技术实现了1 mM规模放大，产物收率最高达85%。

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综上，H³CP催化平台通过胶束介导的反应区室化，成功协调了生物催化与金属催化的矛盾需求，为绿色合成芳基丙烯酸类砌块提供了高效策略。该工作为发展可持续的化学-酶级联反应提供了新范式。

原文标题：Regioselective C─H Functionalization by the Combination of Enzymatic and Chemocatalytic Reactions in Water

原文作者：Ran Zhu, Xuhua Mo, Tanja Gulder, and Tobias A. M. Gulder*

Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202504378