第一作者：袁滕，汤琪
通讯作者：史晓东
通讯单位：马里兰大学帕克学分校
论文DOI：10.1021/acscatal.5c02965
本文报道了一种通过金(I/III)氧化还原催化结合手性助剂策略，实现α,α-二取代氨基酸衍生物高立体选择性合成的新方法。该方法利用金催化烯基中间体与重氮盐的顺序反应，在温和条件下构建四取代手性中心，最高可达>20:1 d.r.和99% ee，并具有优异的底物兼容性和后续多样化修饰能力。
非天然氨基酸（noncanonical amino acids）在化学、生物医药以及材料科学中具有重要应用，尤其是α,α-二取代氨基酸（α,α-AAs），它们在多肽和蛋白质合成中能提升化合物的稳定性、降低构象灵活性，并显著改善药物性质。近年的研究表明，这类氨基酸在环肽（cyclicpeptides）、特别是hydrocarbon stapled peptides中可有效调控蛋白-蛋白相互作用，因此在药物研发中潜力巨大。然而，目前它们的不对称合成仍然困难，现有方法往往依赖多步的非对映选择性反应（如烷基化/芳基化），效率低、产率不高，尤其缺乏α,α-二芳基氨基酸的成功合成案例。
图1. 现有合成α,α-二芳基氨基酸的方法
史晓东课题组长期研究金催化反应，并在以下两个方面取得过重要进展：
1 Vinyl-gold 作为亲核中间体时避免副反应（如protodeauration）。相关文献：Chem. 6(6), 1420-1431；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 4074-4082；Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305810
2.芳基重氮盐（aryldiazonium salts）可在碱性条件下有效将金(I)氧化为金(III)，无需光照。相关文献: Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 8772-8776; Chem. Sci., 2016, 7, 6190-6196; Chem. Eur. J. 2017, 23 11093-11099; Chem. Commun., 2019, 55, 8150-8153.
基于这些发现，我们设想将金氧化还原催化与不对称合成相结合，通过ynamide三功能化反应一步构建α,α-二取代氨基酸骨架。这样不仅能解决传统方法步骤多、底物范围窄的问题，还可能首次实现α,α-二芳基氨基酸的高效不对称合成。
潜在的问题在于：1）如何避免Vinyl-gold 中间体在亲核取代反应中的副反应protodeauration。2）反应过程中的立体选择性控制。3）各基元反应条件的兼容性。
该反应以ynamide为底物，在金氧化还原催化条件下依次发生：1.炔烃水合→ 形成vinyl-gold 物种；2. 芳基重氮盐加成 →生成 vinyl-gold(III) 中间体；3.金(III)还原消除 → 得到α-重氮酰胺产物。
图2. 金催化构建α,α-二取代氨基酸衍生物反应示意图
关键优化要点：
（1）发现传统[L-Au]+ 体系容易发生副反应（质子脱金），改用L-Au-Cl+重氮盐氧化的路径（path C）后，显著提高产率（最高可达 91%）。（2）筛选了多种配体，发现 PCy₃AuCl + Li₂CO₃ + H₂O在 MeCN 中 45 ℃ 反应 6 h 为最佳条件。（3）尝试过手性配体的不对称催化，但收效甚微，因此采用手性助剂法（chiral auxiliary），选择 Evans 氧唑烷酮作为助剂，实现了优异的对映控制（d.r. > 20:1, 99% ee）。
图3. 金催化配体与手性助剂筛选
研究结果
（1）底物范围广：多种芳基重氮盐适用，包括卤代、酮、酯、磺酰胺、氰基、硝基等官能团；炔烃部分兼容芳基、烷基、杂环及复杂天然产物片段；即使是内部炔烃也能顺利反应。
（2）立体选择性优异：手性助剂法普遍得到 >20:1 的非对映比和 99% 对映纯度；对 α,α-二芳基氨基酸的构建尤为有效，填补了该类化合物合成的空白。
（3）后续衍生化简便：氧唑烷酮可方便替换为各种氨基化合物，得到多肽片段；重氮基可高效还原为肼或胺，并保持光学纯度（99% ee），进一步与其他氨基酸偶联得到多肽；成功实现三肽和其他多肽的高效合成。
图4. 反应底物的适用性考察
图5. 实验和产物衍生化
该研究为α,α-二取代氨基酸的不对称合成提供了一种高效、简便且具有广泛官能团耐受性的策略。其在多肽药物开发、蛋白质化学修饰及复杂天然产物衍生化等领域有潜在应用价值。未来，该策略有望扩展到其他类型的非天然氨基酸及生物活性分子构建中，并推动金催化不对称反应的进一步发展。
这是史晓东课题组在vinyl gold chemistry 的第五篇文章，整个研究已经跨越了11年的时间。由于副反应protodeauration
