第一作者：Jun Zhang

通讯作者：Weigang Zhang & Bingnan Du

通讯单位：南京师范大学

论文DOI：10.1021/acscatal.5c03720

本研究报道了一种利用机械化学条件下镍催化和BaTiO₃压电效应实现芳基氯化物高效脱氯氘化的新策略。该方法展现出优异的官能团兼容性和对药物分子骨架的后期选择性同位素标记能力，并可实现克级规模反应。机理研究表明，BaTiO₃通过机械诱导极化产生局部电场，促进Ni催化循环和Ar−Zn−X中间体的生成，从而提升催化效率。

正如诺贝尔奖得主 James Black 所言：“发现新药的最有成效的基础就是从旧药开始”。近年来，将氘引入现有药物分子已成为新药研发的重要策略之一。氘代药物作为创新药物开发的前沿方向，利用动力学同位素效应能够有效调控药物的代谢稳定性与药效学特性，从而延长半衰期、减少给药剂量并保持疗效与安全性。芳基氯化物因其丰富的可得性和结构多样性，广泛存在于药物、材料和精细化工分子中，是极具价值的合成砌块。在药物骨架中非药效性的C–Cl位点引入氘，已成为后期分子修饰的高效策略。然而，C–Cl键的键解离能高达约84 kcal·mol^-1，显著高于C–Br和C–I，使其在后期功能化尤其是同位素标记中面临巨大挑战。鉴于活化强C–Cl键的内在困难，开发一种高效、温和、绿色且可扩展的脱氯–氘化方法，不仅能够为药物分子的后期同位素标记提供新平台，还能推动同位素化学在药物研发、代谢机制研究及材料标记等领域的应用。

1.创新反应体系：结合机械化学与压电材料促进Ni催化，实现强C–Cl键的高效活化与氘化。

2.药物分子后期修饰：成功应用于多种临床相关药物的选择性氘代，展示药物化学中的广泛潜力。

3.可扩展性优异：在克级规模下仍保持高产率与高氘代率，具有工业应用前景。

4.机理见解：揭示BaTiO₃机械诱导极化所产生的瞬态电场可加速Ni催化循环和芳基锌物种的生成，为压电材料在有机合成中的应用提供新思路。

5.绿色可持续：在极小溶剂条件下操作，符合可持续化学的发展方向。

图1. 芳基氯化物脱卤氘代研究背景。图片来源：ACS Catalysis

研究人员首先选择4-氯联苯1a和D₂O作为模板底物对一系列反应条件进行了探究。条件优化表明，Ni(^MeBPy)Br₂作为催化剂、BaTiO₃作为压电材料、D₂O为氘源，Zn粉作为还原体系及THF溶剂，室温下研磨1小时可获得93%的GC收率和99%的氘代率获得氘化产物2a。

表1. 反应条件的优化。图片来源：ACS Catalysis

研究人员在极短的时间1 min进行了芳基碘化物和芳基溴化物1b的脱卤氘化，以95%，80%的产率得到所需产物2a，而部分吸电子的芳基氯化物1g，1h，1k也可以在较短的反应时间10 min获得较高的产率（图2a）。接着，作者将条件转移到溶剂体系（图2b），比较了俩者反应性的差异，在溶剂体系的条件下，反应产物2a随着温度升高，产率由trace到5%，只有少量提升，表明了机械力为其中的必要作用因素，控制性实验也证明了这一点，压电材料和研磨的频率都对反应有着较大的影响性(图2c)，随着频率的提升，BaTiO₃的极化程度就越大，通过球磨施加机械力诱导BaTiO₃压电电位就越大，从而加快反应速率。

图2. (a) 极短反应时间; (b) 与溶剂系统方案比较; (c) 控制性实验。图片来源：ACS Catalysis

随后，作者对底物适用性进行了探索（图3）。该机械化学体系表现出优异的官能团耐受性，可兼容酮、酯、羟基等敏感基团。一系列苯基氯代物（2a–2d）氯代物均以92–98%收率、95–99% D-inc 得到目标产物。吸电子取代底物（2g–2n）具有好的反应性，20 min内即可高效转化。值得注意的是，含有活性氢原子的底物（2p–2s）与反应条件也能够相容，且活性氢原子没有进行H/D交换。此外，该方法适用于多种杂芳基氯化物（2s–