过渡金属催化的碳-碳（C-C）还原偶联反应避免了直接使用敏感的金属试剂，是构建有机化合物骨架的一种实用方法。然而，这类反应在构建季碳中心时面临着巨大挑战。

2025年11月6日，南开大学朱守非在国际知名期刊Nature Communications发表题为《Iron/phosphine-catalyzed reductive cross-coupling to construct quaternary carbon centers》的研究论文，Qiao Zhang为论文第一作者，朱守非为论文通讯作者。

在本文中，作者报道了一个使用膦配体的铁催化叔烷基卤化物与烯丙基卤化物的还原交叉偶联反应实例。

作者开发了一种导向策略，用于多样化的3^oC(sp³)与3^oC(sp³)甚至2^oC(sp³)的还原偶联。酰胺和酯中羰基的导向作用有助于铁催化剂克服显著的空间位阻和众多竞争性副反应，使反应能够顺利进行。

本研究为高空间位阻的还原偶联反应开发了一种导向策略，并为使用膦配体修饰的铁催化剂高效构建复杂的C(sp³)-C(sp³)键提供了新的见解。

季碳中心的构建一直是有机合成领域的研究热点，并受到了广泛关注。尽管如此，由于存在显著的空间位阻和各种副反应，该领域仍面临挑战。过渡金属催化的碳-碳偶联反应是构建有机化合物骨架的直接方法，也已被用于构建季碳中心。

目前，含叔C(sp³)的过渡金属催化偶联反应已得到广泛研究，特别是与C(sp²)的偶联。然而，关于叔C(sp³)与其他C(sp³)中心偶联的研究相对较少，且主要依赖于对空气和水分敏感、官能团耐受性不佳的金属试剂（如格氏试剂和锌试剂）。

过渡金属催化的还原偶联反应避免了直接使用敏感的有机金属试剂，为季碳中心的构建提供了一种更高效的方法。但此类反应需添加还原剂，且要控制偶联底物间的反应顺序，因此反应过程更为复杂，对催化剂也提出了更高的要求。

与有机金属交叉偶联反应的显著进展相比，还原交叉偶联反应的研究进展非常缓慢。因此，C(sp³)-C(sp³)还原偶联的成功案例较少。

镍催化剂在构建季碳中心方面比其他金属催化剂表现出更好的活性。因此，开发新的催化体系和偶联策略以克服还原偶联在构建季碳中心方面的局限性，可为复杂功能分子的构建提供新途径，具有重要的研究价值。

铁含量丰富、价格低廉，且具有良好的生物相容性，这使得铁催化反应的研究符合绿色化学原理。铁催化剂在涉及格氏试剂/锌试剂的碳-碳偶联反应中已展现出巨大潜力。

尽管如此，关于铁催化的碳-碳还原偶联反应的研究相对有限，且主要集中在sp³杂化碳与sp²/sp杂化碳的还原偶联方面。

最近，Kawamata、Baran、Shenvi及其同事报道了一项出色的研究，他们使用铁/卟啉作为催化剂，实现了3^o和1^o烷基氧化还原活性酯之间的sp³杂化碳- sp³杂化碳还原偶联。

此外，MacMillan等人最近实现了光/铁催化的烷基卤化物之间的交叉亲电体偶联，并成功构建了季碳中心，该反应同样使用卟啉作为配体。

在此，作者报道了铁/膦催化的3^o烷基卤化物与烯丙基卤化物的还原偶联反应，成功形成了3^osp³杂化碳与1^o/2^osp³杂化碳之间的键，构建了各种全碳季碳中心（图1d）。

值得注意的是，3^osp³杂化碳与2^osp³杂化碳的还原偶联此前是无法实现的。这项工作进一步证明，通过合理选择配体，铁催化剂在促进极具挑战性的偶联反应方面具有巨大潜力。

图1：过渡金属催化构建季碳中心的C-C交叉偶联反应。a ）采用有机金属试剂的C(sp³)-C(sp³)交叉偶联反应。b ）镍催化的3^o C(sp³)-1^o C(sp³)还原交叉偶联反应。c ）铁/卟啉催化的3^o C(sp³)-1^o C(sp³)还原交叉偶联反应。d ）铁/膦催化的3^o C(sp³)-1^o/2^o C(sp³)还原交叉偶联反应（本研究）。

图2：sp³杂化碳-sp³杂化碳还原交叉偶联反应的底物适用范围。反应条件：将底物1（0.2 mmol）、底物2（0.3 mmol，1.5倍当量）、二氯化铁（BF-Phos）（5 mol%）、锌（0.4 mmol，2.0倍当量）与四甲基乙二胺（1.0倍当量）加入2.0毫升四氢呋喃中，于23-26 ℃下搅拌反应4 h，所给数据为分离产率。黑色圆圈代表烯丙基卤代底物中卤素的取代位置。注：^a 底物2a用量为2.0倍当量，锌用量为2.5倍当量；^b 二氯化铁（BF-Phos）用量为10 mol%；^c 所给数据为核磁共振氢谱产率。

图3：克级反应及转化实验。（a）底物1a的克级反应；（b）将产物3a经还原反应制得仲胺4；（c）无金属条件下转化为溴代内酰胺5；（d）氧化条件下转化为内酯6；（e）以银盐为催化剂，转化为氟代内酰胺化合物7。

图4：初步机理研究。（a）以底物8和11开展的自由基钟实验；（b）经化合物C1催化的底物2a均偶联反应；（c）以零价铁为催化剂的对照实验；（d）推测机理。

Iron/phosphine-catalyzed reductive cross-coupling to construct quaternary carbon centers. Nat. Commun., (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-64781-5.