基于前期研究，在ansa链内引入远端全碳立体中心使得[15]对环蕃烷展现出更稳定的平面手性，而类似的[16]对环蕃烷则表现出显著的构象不稳定性（图1B）。因此，为进一步研究环蕃烷的构象稳定性，作者设想在苄位引入大位阻基团可能将有效提高苯环旋转能垒。鉴于QM中间体在不对称构建中心手性与轴手性化合物方面所表现出的显著潜力，作者提出通过醇对QM中间体进行分子内亲核进攻的策略，以实现环蕃烷的分子内大环化合成。其中，NQM中间体作为作为QM中间体的一个亚类，具有更高的反应活性、较低的分解速率及更大的空间位阻，这可能有利于反应的立体选择性控制。然而，该策略仍面对如下挑战：（1）目前QM中间体的不对称转化大多集中在中心手性和轴手性分子的构建，利用其不对称大环化合成平面手性环蕃烷尚未得到探索，具有不确定性；（2）醇的弱亲核性和烷氧基良好的离去能力使得反应可能具有可逆性且立体控制难度较大；（3）大环化反应对底物构象敏感，可能导致反应结果多变且难以预测；（4）有机催化的对映选择性、阻转选择性和非对映选择性大环化反应较为少见，且非对映选择性的有效控制仍具挑战。

作者首先在高稀释条件下（5 mM），以甲苯为溶剂并添加3 Å分子筛（MS），对CPA催化剂种类进行了筛选，发现带有大位阻3,3′-取代基的H₈-BINOL衍生的CPA C8在立体选择性和收率方面表现最佳。随后对溶剂、添加剂及温度的筛选并未取得更好的结果。热稳定性研究表明该[15]环蕃烷具有稳定的平面手性。值得注意的是，在对辅基的考察中，发现QM前体分解较快导致反应收率较低，且对映选择性显著低于NQM前体（2b–2f）。这表明了萘酚辅基对反应效率及立体控制的重要作用。

图2. 反应条件考察

在取得最优条件后，作者对该反应的底物适用范围进行了研究（图3）。首先，萘环C3、C4、C6或C7位带有甲基、溴、苯基、3-噻吩基等取代基的底物均表现出良好耐受性。此外，将底物苯环C2位羟基上的取代基从甲基变为苄基、2-甲基萘、3,5-二甲基苄基、4-甲基苄基、4-氟苄基、3-氯苄基和3,3-二甲基丁基时，均能以优异的立体选择性获得相应的环蕃烷。作者进一步考察了不同长度和类型的ansa链，结果显示具有12-17个原子ansa链的底物均可以以一定的收率及良好的立体选择性获得目标平面手性环蕃烷。值得注意的是，进一步延长ansa链长度得到了低非对映选择性（2:1 dr）的[18]对环蕃烷33，这可能是由于构象稳定性的降低导致的平面手性的快速差向异构化。[16]对环蕃烷28及[17]对环蕃烷31的热稳定性研究显示，二者在¹H NMR谱中均未观察到差向异构化现象。与此前报道对比，表明在苄位引入萘基可使ansa链延长两个原子的同时仍保持平面手性。

图3. 底物适用性研究

作者通过一系列控制实验证实了NQM中间体参与的反应路径和动力学拆分机制，并排除了S_N2反应路径（图4）。游离的萘酚羟基对于NQM中间体的生成至关重要，且产物的立体化学由手性催化剂的构型决定。多聚副反应以及构型和催化剂不匹配的底物分解是反应收率偏低的主要原因。随后作者基于实验结果提出了合理的立体化学模型，解释了手性催化剂如何通过空间位阻控制亲核进攻的面选择性，从而实现高对映选择性和非对映选择性控制。

图4. 控制实验及立体选择性控制模型

此外，作者进一步探究了该环蕃烷的应用潜力（图5）。平面手性环蕃烷2a可以进行多种衍生化反应，如炔丙基化、与吲哚美辛的酯化、三氟甲基磺酰化及后续的Suzuki-Miyaura偶联反应，以高产率和高对映选择性得到一系列功能化衍生物（36–39）。最终，作者还将环蕃烷骨架成功应用于双功能硫脲催化剂（41）的合成，该催化剂在迈克尔加成反应中表现出中等至良好的对映选择性（56-72% ee），为新型手性催化剂的设计提供了新思路。

图5. 应用研究