Suzuki–Miyaura反应作为构建碳–碳键最重要的偶联策略之一，在药物化学、材料科学与精细化工中拥有不可替代的作用。芳基硼酸及其酯类结构稳定、环境友好，且具有良好的官能团兼容性，使其成为该反应的核心底物。然而，在实际应用中，芳基硼酸常因发生去硼质子化反应（protodeboronation, PDB）而导致底物大量损耗，这一过程不仅降低偶联效率，也给分离纯化和成本控制带来挑战。

尽管此前已有研究从硼酸自身稳定性、pH 依赖行为以及碱催化机理等角度对PDB 做过较系统的探讨，但对于Suzuki 反应中普遍使用的钯–膦配合物是否会主动参与催化PDB这一问题，长期以来并未形成明确的定量认识。尤其是Buchwald 类双芳基膦、PCy₃、P(t-Bu)₃等体积庞大的单膦配体，在多种困难底物偶联体系中表现卓越，因此被视为高效钯催化剂体系的代表，但它们是否也会显著影响芳基硼酸的稳定性、进而改变反应的整体效率，一直缺乏严谨的数据支撑。

随着自动化高通量平台的成熟，研究者得以在更加可控、重复性更高的条件下系统扫描大量变量。本研究正是在这样的背景下展开：通过MEDUSA机器人平台开展全自动反应筛选，将“膦配体体积变化如何影响钯催化去硼过程”这一长期缺乏量化认知的问题转化为可精确测量、可建模分析的体系，为后续的配体设计与工艺优化提供可靠依据。

图片来源：JACS

本研究建立了一套可量化的评价体系，明确不同膦配体在钯催化PDB 中的作用差异，为Suzuki–Miyaura 反应体系中的配体筛选提供可直接参考的规律性依据。作者选取电子性质中性的芳基硼酸酯作为模型底物，以对溴二甲基苯胺作为偶联试剂，在碱与微量水存在下系统考察膦配体的影响。借助MEDUSA自动化平台，研究者得以快速扫描大量钯前驱体、膦配体、水含量及碱类型，从而排除了人工操作带来的重复性偏差，获得高度一致的定量数据。

在确认Pd–膦体系是导致该体系PDB 的关键因素后，作者进一步分离出“去偶联因素”，在无芳基卤化物的情况下单独考察芳基硼酸的钯催化去硼行为。通过配体结构、碱类型和Pd 源的系统性扫描，研究者观察到体积庞大膦配体总体上更倾向于促进PDB；并借助H₂O / D₂O 同位素实验确定了质子来源主要来自体系中的微量水。

为进一步阐明机理，作者结合密度泛函理论（DFT）计算与微观动力学模型，提出Pd(II)–膦催化PDB 可能涉及两条路径：一条由膦与芳基处于cis 构型的“惰性路径”，更容易形成较稳定的中间体；另一条由两者处于trans 构型的“反应路径”，在空间上更易于水分子参与质子转移与羟基替代，从而形成去硼产物。不同膦配体的体积参数（如最小能量构象下的埋藏体积V_bur(min)）成为判定催化倾向的重要指标：体积越大，体系越倾向走“反应路径”，去硼速率越快。这一流程自实验验证、在线动力学监测到量化计算模型构建完整而严谨，使得“配体体积如何调控PDB”首次获得了系统性的定量描述。

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本研究的重要性在于，它将长期困扰Suzuki–Miyaura 反应的去硼问题，从经验判断提升到了可预测、可定量设计的层面。通过系统实验与理论计算的结合，作者明确了膦配体体积对Pd(II) 催化PDB 的关键影响，并筛选出一个具有普适性的结构参数——V_bur(min)，可用于初步判断配体是否可能引发显著的去硼行为。这不仅为复杂底物的偶联优化提供了全新的观察角度，也为未来在配体开发中兼顾“高效偶联”与“抑制底物失活”提供了可直接使用的参考指标。

更进一步地，本研究展示了自动化实验平台在研究副反应机制中的优势。复杂副反应往往难以单点实验解析，而高通量实验与微观动力学分析的结合，使得研究者能够在有限的时间内进行大规模条件筛选，从而在更高维度上认知催化剂体系的整体行为。该研究所建立的分析范式，不仅适用于Suzuki 体系，也对于C–N、C–O 等其他偶联反应中配体诱导副反应的探究具有借鉴意义。

对于从事有机合成与工艺开发的研究者而言，文章提出的配体选择思路——如关注膦配体的空间参数、结合Pd 前驱体类型、合理控制体系含水量等——均具有直接的实践价值，有助于提升反应效率与物料利用率，推动偶联反应在更绿色、更可控的条件下运行。

标题：Bulky Phosphine Ligands Promote Palladium-Catalyzed Protodeboronation

作者：Cher Tian Ser,^¶Han Hao,^¶Sergio Pablo-García, Kjell Jorner, Shangyu Li, Robert Pollice,* and Alán Aspuru-Guzik*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c14153