四氢吡喃（THP）保护是氨基保护中最经典、最广泛应用的方法之一。该保护反应通常在酸性催化下进行，具有条件温和、收率高、原料廉价易得等显著优点。
反应通式
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RNH₂ + DHP → RNH-THP
其中DHP为二氢吡喃，THP为四氢吡喃保护基。
分步机理详解
1. 活化与加成
在弱质子酸（如对甲苯磺酸、PPTS）或路易斯酸催化下，二氢吡喃（DHP）的烯醚氧原子首先质子化，生成一个高活性的氧鎓中间体。这一步显著增强了C1位的亲电性。随后，氨基氮原子上的孤对电子作为亲核试剂，选择性地进攻该氧鎓离子的C1位，发生亲核加成反应，形成一个新的C-N键。
2. 异构化与产物生成
初始加成产物是一个不稳定的半缩醛胺结构。该结构迅速发生质子转移和异构化，最终形成一个热力学更稳定的混合缩醛胺产物，即N-THP衍生物。该产物的结构特征是氨基与THP保护基通过一个C-O-C-N的连接键相连。
反应机理流程图
反应特性与注意事项
1. 反应特点
区域选择性：亲核加成高度专一地发生在DHP的C1位。
立体选择性：由于反应经由平面型的氧鎓离子中间体，氨基可以从两侧进攻，因此对于非手性胺，通常生成一对非对映异构体。该混合物在大多数后续反应中可等效使用，无需分离。
催化剂选择：常用PPTS（对甲苯磺酸吡啶盐），因其酸性温和、副反应少，且后处理简单。
2. 脱保护
THP保护基的脱除通常在温和酸性水溶液中进行（如稀盐酸、乙酸/水或对甲苯磺酸/甲醇）。机理是缩醛胺结构在酸催化下发生可逆水解，重新生成游离的氨基和二氢吡喃（后者通常进一步水解为戊二醛）。
应用与局限
THP保护法广泛用于肽合成、生物碱及药物中间体的制备中，保护脂肪族和芳香族伯胺。其局限性在于：生成的产物是非对映异构体混合物，可能对纯化分析造成不便；此外，THP保护基在强酸性条件下不够稳定，不适用于需经历强酸环境的反应序列。
总之，THP保护氨基是一个经典的酸催化亲核加成-异构化过程。理解其分步机理有助于在合成中优化反应条件，并合理设计保护与脱保护策略。
