推荐一篇发布在JACS上的文章，文章标题“Polymeric Lysosome-Targeting Chimeras (PolyTACs): Extracellular Targeted Protein Degradation without Co-Opting Lysosome-Targeting Receptors”。文章的通讯作者是来自美国马萨诸塞大学的S. Thayumanavan教授，其课题组主要从事生物聚合物相关的研究。

细胞外靶向蛋白降解是一种新兴的调控蛋白质水平。传统的细胞外靶向蛋白降解策略（如LYTACs）依赖普遍存在于细胞中的溶酶体靶向受体（LTRs），如甘露糖-6-磷酸受体。这些策略虽然效率高，但容易导致“靶向正确但位置错误”的蛋白降解，影响治疗特异性。基于此，本文作者设计了一种不依赖于LTR的溶酶体靶向嵌合体降解平台PolyTACs，为细胞外蛋白靶向降解开辟了新途径。

为了避免依赖LTR同时引入治疗特异性（尤其是只靶向病理状态下的细胞），作者利用这类细胞表面过度表达的生物标志物（比如细胞表面的硫醇），在PolyTAC中设计了多聚的吡啶二硫化物基团。这类基团可以通过二硫键交换反应从而共价结合在细胞表面。另一方面，作者提出：这种多价接触能够对细胞膜产生向内拉的收缩力，这种物理变形能够诱导非经典的内吞途径，最终被溶酶体所降解。

为了说明这一点，作者首先利用溶酶体酸化抑制剂bafilomycin和蛋白酶体抑制剂MG-132，证明蛋白降解依赖于溶酶体而非蛋白酶体。其中Atz表示抗体分子，Atz-P10表示抗体-聚合物分子。此外，使用针对网格蛋白（clathrin-mediated endocytosis）、小窝蛋白（caveolae-mediated endocytosis）、巨胞饮（macropinocytosis）的抑制剂，均无法阻断PolyTACs的降解作用。并且，当温度降低至4摄氏度时，降解比例仅下降为约39%。这些数据表明PolyTACs通过非经典的内吞途径实现了细胞外蛋白的溶酶体降解。

最后，作者也针对其它细胞类型的靶蛋白（Trop2、EGFR、HER2）进行测试，表明了这种依赖硫醇的多价结合靶向降解策略的广泛适用性。

本文报道了聚合物溶酶体靶向嵌合体（PolyTACs），一种基于聚合物-抗体偶联的平台，它能用于靶向降解膜结合蛋白和可溶性蛋白，无需依赖溶酶体靶向受体。

本文作者：ZF

责任编辑：MB

DOI：10.1021/jacs.5c17519

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c17519