介绍一篇刚刚发表在Nature chemistry上的文章，题目为Monovalent pseudo-natural products supercharge degradation of IDO1 by its native E3 KLHDC3。通讯作者是来自马普所的Herbert Waldmann和奥地利CeMM分子医学研究所的Georg E. Winter。他们的研究方向是发展基于小分子，特别是天然产物类似物的化学遗传学策略。

IDO1是一种血红素结合酶，在免疫调节和肿瘤微环境中扮演关键角色。它催化色氨酸转化为犬尿氨酸，色氨酸耗竭和犬尿氨酸累积会抑制抗肿瘤免疫反应。然而，多种IDO1抑制剂在临床试验中却未能取得预期成功，原因在于这一蛋白还具备不依赖于其催化活性的“非酶促功能”。因此，本文作者希望探索利用天然降解途径的IDO1小分子降解剂。

研究人员通过高通量筛选，从15万多个分子中找到了先导化合物iDeg-1。他们发现，iDegs并不直接招募新的E3连接酶，而是增强了IDO1与其自身天然的E3连接酶CRL2-KLHDC3之间的相互作用。CRISPR-Cas9筛选等技术证实，KLHDC3是介导iDegs引发IDO1降解的关键蛋白。

通过解析IDO1与iDegs的共晶结构，研究者发现iDegs结合在IDO1的血红素口袋，与血红素竞争，主要结合无血红素的“apo-IDO1”形式。更重要的是，iDegs的结合诱导了IDO1蛋白C末端（K-螺旋）发生显著的构象重排，使其从有序变得灵活。这种构象变化恰好暴露了被天然E3连接酶KLHDC3识别的降解信号（C-degron）以及关键的泛素化位点（K389），从而极大地促进了KLHDC3对IDO1的泛素化标记。

研究进一步发现，细胞内的IDO1存在动态平衡：新合成的、未结合血红素的apo-IDO1是KLHDC3的天然底物，会被迅速降解；而结合了血红素的“holo-IDO1”则结构稳定，能逃脱降解。iDegs的作用就像是精准地推了一把——它将IDO1锁定在易于被天然降解系统识别的构象状态，从而“超级增强”了这条本就存在的质量控制通路，加速了IDO1的清除。与只能抑制酶活性的传统抑制剂不同，iDegs具有“抑制+降解”的双重功能。一方面，它们占据活性位点，直接抑制IDO1的催化功能，减少犬尿氨酸的生成；另一方面，通过诱导降解，它们从根本上降低了IDO1的蛋白水平，从而同时消除了IDO1的酶促和非酶促功能。在细胞迁移实验中，iDegs表现出了优于传统抑制剂（如epacadostat）的效果，更能有效抑制IDO1介导的肿瘤细胞迁移。

总之，针对IDO1这一具有重要临床意义但传统抑制剂屡屡受挫的靶点，iDegs提供了一种全新的、有望克服现有治疗局限性的工具。其作为一类结构相对简单、类药性更好的单分子降解剂，相较于需要双靶点结合的PROTAC分子，在药物开发上可能更具优势。它不仅为癌症免疫治疗，也可能为IDO1参与的其他疾病（如神经退行性疾病）带来新的希望。

本文作者：LYC

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s41557-025-02021-5

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-02021-5