透明质酸（HA）作为天然多糖载体，在药物递送领域备受关注，但其亲水性骨架与疏水性药物的直接偶联效率往往受限。己二酸二酰肼（ADH）作为一种同双功能交联试剂，凭借其两端肼基结构，在HA与含羧基药物（如水杨酸及其衍生物）之间构筑起稳定的分子桥梁。

ADH的桥接化学机制构成了这一策略的核心。ADH分子（C₆H₁₄N₄O₂）两端的酰肼基团可分别与HA主链上的羧基（位于葡萄糖醛酸单元）和药物分子的羧基发生偶联反应。这一过程通常采用碳二亚胺类活化剂（如EDC或DIC）介导，通过形成活性酯中间体，最终生成稳定的酰胺键。研究证实，采用DIC/Oxyma偶联体系可显著提高HA-药物偶联物的取代度与偶联效率，相比传统DIC/HOBt体系，取代度可从6.76%提升至16.87%。

偶联产物的功能应用已展现出多重潜力。在肿瘤光动力治疗领域，研究者将光敏剂焦脱镁叶绿酸-a（PPa）通过ADH连接至HA，制备的HA-ADH-PPa纳米颗粒显著增强了疏水性光敏剂的水溶性，并实现肿瘤区域的选择性富集——荷瘤小鼠经治疗后肿瘤生长受抑，生存时间显著延长。这一策略的核心优势在于：ADH桥接保留了HA对CD44受体的天然靶向性，同时不影响PPa的单线态氧产生效率（1.89 wt%载药量下光活性保持完好）。

此外，ADH桥接策略还可拓展至响应型水凝胶体系。通过醛基化HA（A-HA）与HA-ADH的动态共价交联，可构建兼具自愈合性能和pH/酶响应降解特性的智能敷料，实现对感染微环境的按需药物释放。

合成工艺的精准调控正在推动这一策略走向成熟。反应溶剂体系的选择直接影响ADH在HA骨架上的接枝构象——水相与乙醇/水混合溶剂中制备的HA-ADH表现出不同的酶解敏感性，这为调控偶联物的体内降解速率提供了新维度。与此同时，针对水杨酸等含羧基药物，通过优化药物当量、活化剂比例及反应时间，可实现取代度的精准定制，满足不同应用场景的需求。

ADH作为分子桥梁，正在将HA的药物递送潜力从概念转化为现实，而这一策略的持续优化将为精准治疗提供更多可能性。