Synthesis of α-Fluoroketones by Insertion of HF into a Gold Carbene
Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1–6
氟原子作为药物、农药和材料研发中常见的取代基团，向有机分子中引入氟原子成为了有机化学里重要的命题之一。引入氟原子最常见的方式是氟取代，但是氟取代的定位效果并不好。近些年来通过过渡金属催化引入氟原子的思路引起了化学家们的兴趣。但是这种方法并没有得到广泛的应用，问题主要在于F与金属的亲和性并不好。在前人的研究中使用过渡金属催化氟官能团化的方法主要有以下几种：
利用R-PdII-F,R-PdIV-F还原消除； F亲核试剂进攻烯丙基钯络合物； HF与炔基化合物加成。
这些反应往往需要特殊的试剂和配体，反应条件剧烈并且底物适用性窄。在较长时间里，过渡金属催化引入氟原子的应用受到一定的限制。
α-氟代羰基化合物是药物化学中重要的合成模块。在以往的反应中，使用亲核性F试剂的反应选择性较差，而使用亲电性F试剂（如Selectfluor）氧化性太强，底物适用性又较差。本文使用氮氧化物作为氧化剂，反应条件温和，具有很好的开发价值。本文使用Au-卡宾络合物与HF反应的报道尚属首次。
首先，作者以苯乙炔和HF·Py络合物为底物筛选反应条件：
筛选不同的引发剂发现只有AgNTf2能引发反应；
几种配体中Buchwald类膦配体表现较好，其中使用JohnPhos所得产率最高，为89%；
拓展不同的氮氧化物发现只有8-甲基喹啉氧化物能发生反应；而使用Et3N-HF作为F源由于其碱性过强，未能检测到产物；
实验中发现，减少Ag引发剂的当量对反应有利；
降低Au催化剂的当量到0.5mol%时，虽然反应时间延长，但收率并未降低；这可降低了反应成本。
值得一提的是这一反应对水和氧气均不敏感，不需要额外保护措施。
随后，作者利用最优反应条件进行底物筛选：
苯环上有取代基的苯乙炔：无论是给电子基团还是吸电子基团在不同位置都得到了很好的产率。其中-OH、-NHTs和卤素均对反应没有影响。
当苯基变为其他杂环时，含N、O或S杂环的产率都在90%以上。值得一提的是，其中富电子的噻吩和苯并噻吩在这一条件下均未被氧化。
脂肪族端炔也可以发生反应，-OBn、-OBz、-OTs和-OMs等敏感取代基均对反应无影响。
天然产物分子中，多糖、雌激素和胆固醇类结构也可以发生反应。
此外，通过这一方法得到的α-氟代羰基化合物可以继续做衍生化反应，可便捷地得到一系列含F多官能团化合物。例如：羰基还原为羟基；羰基还原氨化；α位缩合或发生1,4加成反应。
综上所述，本文利用HF插入Au-卡宾络合物合成α-氟代羰基化合物是一种使用、高效的方法。该方法使用温和的氮氧化物作为氧化剂，反应条件温和、操作简单、对水和空气都不敏感、且具有很好的官能团容忍性。且通过该方法得到α-氟代羰基化合物，可快捷转化为多种含F化合物，是定向引入F原子的新途径。
来源：览博网
