Lisi He and Gavin Chit Tsui*
Org. Lett. 2016, 18, 2800-2803
DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00999
很多重要的药物分子，包括抗HIV药物依法韦仑(Sustiva)，抗抑郁药物氟西汀(Prozac)和抗炎药塞来昔布(Celebrex)等都有三氟甲基。由于三氟甲基(CF3-)的独特性质，将其引入到有机化合物中能提高药物的生物利用度，亲脂性，受体结合的选择性以及代谢稳定性。因此三氟甲基化方法蓬勃发展起来。尽管三氟甲基化炔在医药，农药和材料科学广泛存在，相比在芳烃&杂环芳烃三氟甲基化所取得的进展，炔烃三氟甲基化[C(SP)-CF3]尚处于起步阶段。
>>>> 研究背景
尽管三氟甲基化炔在医药，农药和材料科学广泛存在，相比在芳烃和杂环芳烃三氟甲基化所取得的进展，炔烃三氟甲基化[C(SP)-CF3]尚处于起步阶段。几十年来，化学家发展了各种不同类型的向有机分子引入三氟甲基的反应，但这些方法存在反应条件苛刻、原料难得及选择差等缺点。
近年来， 在金属有机化学研究的推动下，三氟甲基化反应成为研究热点并取得了重大突破。目前报道的合成含三氟甲基化合物的方法都是含三氟甲基的亲核试剂与相应的亲电试剂反应，这个反应过程繁琐,且受敏感的有机金属影响。C-H键的直接转换末端炔到C-CF3健将是一个更有吸引力的解决方案(Scheme1)。
本文介绍了一种用CF3H高效合成三氟甲基化炔的方法。相比以前文献报导过的其他CF3源(TMSCF3, PhC(O)CF3, PhSOCF3)，本文报导的氟源三氟甲烷CF3H来价格低廉(来源于聚四氟乙烯树脂Teflon生产中的副产物)，原子经济性高，无毒，是对环境友好(ozone-friendly) 的化工原料。 作者首先以2-ethynylnaphthalene为底物筛选了最佳反应条件(Table1) CuCF3制备方法B (见下)，通入空气，以TMEDA为配体，可以95%收率得到产物(方法9)。
末端炔如1a往往来自脱TMS保护的炔烃，在三氟甲烷来源CuCF3试剂含有三乙胺·3HF和KF，这也是经典的脱TMS的条件。因此，我们设想这试剂可同时执行脱TMS保护的炔硅基同时引入三氟甲基，节省处理端炔，特别是对于一些敏感和不稳定末端炔烃。实验表明，TMS保护的炔((4-methoxyphenyl)ethynyl) trimethylsilane以90％产率顺利的实现三氟甲基化 (Scheme 2)。这种一锅法脱TMS且三氟甲基化的合成策略特别方便和高效。
底物的拓展研究 随后作者在最佳反应条件下，对底物进行了扩展, 文中实验的三十多个底物都给出了较好的产率 (Scheme 3)：
1.供电芳香炔比缺电子芳香炔收率好；
2.卤代芳香炔也能很好的反应；
3.邻位取代基芳香炔、杂环和烷烃类炔都能取得相当高的收率。
作者也对反应的机理进行了推演 (Scheme 4)：
[Cu(I)CF3]被空气氧化成[Cu(II)CF3]，然后和二胺TMEDA配位以形成稳定的Cu-CF3螯合物来增加铜的电子密度，化合物炔1在空气存在下，与螯合物形成配合物4，它经还原消除得到产物2；当然，同时化合物炔1也可在[Cu(I)CF3]试剂下通过氧化形成自身偶联二炔产物3。
综上所述，使用廉价的工业原料三氟甲烷 (CF3H) 作为CF3源，形成空气稳定CuCF3试剂 (可规模制备)，与二胺配体四甲基乙二胺 (TMEDA) 螯合，在温和条件下对端炔和TMS保护炔都能得到很好收率的三氟甲基炔烃化合物。此方法操作方便、收率高以及具有很好的底物兼容性，具有很好的应用前景。
来源：览博网
