今天给大家介绍的文章是发表在JACS上的Discovery of Oxygen α‑Nucleophilic Addition to α,β-Unsaturated Amides Catalyzed by Redox-Neutral Organic Photoreductant，作者开发了一种通用的氧化还原反应策略，通过使用一种新的中性氧化还原的非供体-受体型有机光催化剂，可以实现以氧为中心的亲核试剂以及氟化物在温和条件下的区域选择性的反常的亲核加成。文章的通讯作者是中国科学技术大学的康彦彪教授。
以氧为中心的亲核试剂的亲核加成反应（图1a）是构建碳氧键的一种重要的合成手段，在多个天然产物全合成路线中都有所应用。然而，由于电性不匹配，区域选择性的反常的亲核加成（图1b），仍然缺乏研究。作者开发了一种通用的氧化还原反应策略，通过使用一种新的中性氧化还原的非供体-受体型有机光催化剂，可以实现以氧为中心的亲核试剂以及氟化物在温和条件下的区域选择性的反常的亲核加成，在酰胺的羰基α位进行醇类以及氟衍生化。
图1.亲核加成以及反常的亲核加成反应模式
作者使用了一种咔唑的衍生物CBZ6作为光催化剂，其合成基于作者先前开发的氢化异噁唑重排环化反应，可以以克量级制备并且可以在催化反应后回收。
图2. CBZ6的结构以及合成
作者根据吸收波长以及循环伏安电势估算了CBZ6第一激发态的能量E00为3.02 eV，而激发态的CBZ6的还原电势为-1.92 V，说明其相对于常用的金属配合物以及有机光氧化还原催化剂来说是一个较高还原性的物种。作者以1为模型给出了该反应的反应模型（图3b），强还原性的激发态CBZ6*可以将不饱和酰胺的共轭体系进行还原，生成自由基负离子，在得到一个氢离子后变为自由基，随后进一步被CBZ6·+氧化为正离子C，正离子C很容易被亲核试剂如水或者醇类淬灭，生成α取代的酰胺衍生物。
图3. 反应式以及催化机理示意图
作者使用了其他的光氧化还原催化剂，都未得到或者以低产率得到了相应的产物（图3c）。作者推测金属配合物催化剂的失效是由于在酸性环境中配体的解离，而有机光催化剂则是在还原或氧化步骤没有足够的电势进行有效的反应。
作者随后使用多种酰胺结构进行了此反应，并且将亲核物种从甲醇换为了其他醇类，都取得了较高的产率。当醇类的亲核活性较低，反应的产率会相应降低。（比如2 G和2 H）。
图4. 不同结构的醇类以及酰胺的反应结果
作者之后也使用D2O代替醇类进行了此类反常的亲核加成。值得一提的是作者使用成本较低的三乙胺氢氟酸盐也实现了该反应，较高产率地可以生成α氟代的酰胺，避免了昂贵的氟试剂（比如XeF2等）的使用。
图5. 酰胺的α氟代反应式
作者最后对于提出的机理进行了间接的验证：加入自由基淬灭剂会降低产率并且得到部分自由基偶联的产物，而不加入醇类会生成苯亲电取代或者自由基取代的产物。
图6. 作者对于推测机理的验证反应式
综上所述，作者开发了一种通用的氧化还原反应策略，通过使用一种新的中性氧化还原的有机光催化剂CBZ6，可以实现以氧为中心的亲核试剂以及氟化物在温和条件下的区域选择性的反常的亲核加成，生成α-取代的酰胺类衍生物。
作者：WLT 审校： TZY
DOI: 10.1021/jacs.0c10707
Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c10707
