通过C-H键活化的高取代烯丙醇的光氧化还原催化异构化-上海纳孚生物科技有限公司

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通过C-H键活化的高取代烯丙醇的光氧化还原催化异构化

烯丙基醇异构化可得相应的羰基化合物，这种转化通常是分两步顺序进行(Scheme 1, path A or B)，其特征在于氧化/还原或还原/氧化路径，这在原子和步骤方面都不经济。而一锅法：氧化还原中性过程中金属烯丙基醇的金属催化异构化为相应的羰基化合物(Scheme 1, path C)，但是随着取代基的数目在双键上增加，异构化变得更加困难，尤其对于仲烯丙基取代的醇而言。主要原因是过渡金属络合物很难与多取代的烯烃键合和反应，因此已报道了具有四取代双键的烯丙基醇的异构化方法非常的少。

近年来，光氧化还原催化的键活化已成为有机合成的前沿技术。受到在氢原子转移（HAT）催化剂存在下通过C–H键活化过程将高度取代的烯丙基醇光诱导异构化为相应的羰基化合物已取得很好的发展的启发，作者设想在激发的光氧化还原催化剂（PRC *）存在下，可以通过HAT催化剂的单电子氧化（oxidative SET process）引发所提出的异构化，生成的自由基阳离子物质（HAT•+）可以从相应的烯丙醇（A）中提取α-H，得到烯丙基醇自由基种（F），然后可以对其进行单电子还原（reductive SET process）以提供烯丙基醇阴离子（G），然后进行质子化和互变异构得到酮（D）(Scheme 2a)。

然而，实际上，所提出的烯丙基醇自由基（F）的还原性SET过程是困难的，这阻止了烯丙基醇阴离子（G）的形成；结果，提出的光氧化还原催化作用不可能发生。为了更好地理解此问题，作者进行了计算实验。计算结果表明，烯丙基醇自由基（F）的还原趋势将随着烯丙基醇的γ-取代位置上取代基的垂直电子亲和力（EA vert）的增加而增加。也就是说，与带有γ-取代基的烯丙醇（如-OMe，-Me and -H）相比，被γ-羰基取代的烯丙醇（-CONHMe,-CO ₂Me and -COMe）可能更倾向于参与还原SET过程（Scheme 2b）。

综上分析，作者发展了将光氧化还原和氢原子转移（HAT）催化剂结合使用，通过共轭异构化作用，将结构多样的γ-羰基取代的烯丙醇（A）转化为相应的羰基化合物（D）（Scheme 2c）。

所开发的方法可以使位阻受阻的γ-羰基取代的烯丙醇异构化为相应的1,4-二羰基化合物，这些化合物是许多生物活性化合物中的关键基序（Scheme 3）。1,4-二羰基化合物也是制备环戊烯酮和杂环（例如呋喃，吡咯和噻吩）的重要底物，它们是众多生物活性分子，药物，杀虫剂和香料中的重要成分。表明了该方法的实用性。

作者选择烯丙醇1m作为模板底物，以研究其异构化为相应的酮酸酯2m。最初，作者尝试在没有添加剂的蓝色LED灯照射下，使用cat-I（1 mol％）作为催化剂在乙腈中进行1m的异构化反应。但是，照射24小时后未观察到2m的产物（Table 1，entry 1）。然后作者用quinuclidine（奎尼丁）作为HAT催化剂（10 mol％）的存在下进行反应。在测试条件下， 28％的底物转化率（entry 2），分离得到异构化产物2m（产率为24％）。接下来，作者在四丁基磷酸二氢铵（TBAP）作为氢键受体（HBA）催化剂（25 mol％）的存在下进行反应，以激活α-C–H键。结果， 100％的底物转化率，酮酯2m的产率为81％（entry 3）。

为了证明LED和cat-I在观察到的异构化反应中的独特作用，作者在没有光照射或cat-I的情况下进行了相同的反应。未观察到产物2m（entrys 4 and 5），表明光照射和光氧化还原催化剂都是观察到的异构化的必要元素。为了研究HAT和HBA催化剂对异构化反应结果的影响，作者用DABCO取代了quinuclidine，导致收率低（entry 6）。当在作为HBA的NaH₂PO₄的存在下进行反应时，观察到改善的结果（entry 7）。另一方面，当将n-Bu₄NPF₆用作HBA时，反应变得更糟（entry 8）。另外，在碱性条件下（Cs₂CO₃，entry 9），反应的转化率和产率均降低。

然后，作者评估了溶剂和添加剂对反应的影响。当使用DCE作为溶剂时，基于96％的底物转化率，产率为80％，得到2m（entry 10）。当反应在氧气或TEMPO存在下进行时，2m的收率降低（entrys 14 and 15），表明氧气或TEMPO可能淬灭异构化过程中形成的自由基。作者最终评估了其他催化剂（cat-II，cat-III和cat-IV），但没有一个得到更好的结果（entrys 16-18）。

烯丙醇在可见光驱动下的氧化还原异构化的可能催化循环figure 1。可见光对{Ir^III[dF（CF₃）ppy]₂（dtbbpy）}⁺（H）的辐射产生激发态物质* {Ir^III[dF（CF ₃）ppy]₂（dtbbpy）} ⁺（I），可以起氧化剂的作用（相对于CH₃CN中的SCE，E _1/2 ^ox = + 1.21V）用HAT催化剂奎宁环烷（K）（CH₃CN中的E _1/2 ^ox = +1.1V vs SCE）淬灭，生成Ir^II[dF（CF₃）ppy] ₂（dtbbpy）（J）和奎奴啉自由基阳离子（L）。然后，奎宁环己基自由基阳离子（L）可以从烯丙基醇氢键复合物（Ah）中提取氢原子（(BDE of αC–H in allylic alcohol < 90kcal/mol)，得到烯丙基醇自由基氢键复合物Fh和喹啉阳离子M（BDE of H–N + in quinuclidinium cation M= 100kcal/mol）。H₂PO₄^-的释放可提供烯丙基醇自由基F，以完成HBA催化循环。 Ir^II[dF（CF ₃）ppy]₂（dtbbpy）（J）（E _1/2^red= –1.37 V vs SCE in CH₃CN）的电子缺陷自由基F的单电子还原（reductive SET），然后得到烯丙基醇阴离子G，并再生光氧化还原催化剂{Ir^III[dF（CF ₃）ppy] ₂（dtbbpy）}⁺（H），从而完成了光氧化还原催化循环。因此，烯丙醇阴离子G的区域选择性质子化可以同时再生HAT催化剂并提供烯醇E，而烯醇E的互变异构化可以提供所需的酮D。

在掌握最佳条件的情况下，作者评估了烯烃取代基对异构化结果的影响。因此，合成了具有代表性的一组烯烃取代模式和官能团的伯和仲烯丙基醇的集合，并使其在最佳条件下进行反应（Table 2）。伯烯丙基醇1a提供了相应的醛2a。然后，进行一系列仲烯丙基醇的异构化，以研究取代基对异构化反应的影响。首先测试在α位具有烷基的仲烯丙基醇。随着取代基的空间位阻的增加，异构化反应减少（2b–2e）。具有α位芳基的仲烯丙基醇的异构化可提供出色的收率（2f-2l）。当测试邻位，间位和对位取代的芳族基团时，这种异构化策略显示出对α位的富电子和缺电子取代基的具有良好耐受性。大多数反应以中等至极好的收率提供了所需的产物，表明该方法对于制备结构多样的酮酸酯而言是相当普遍的。产品2a的低产率归因于它们的挥发性。此外，考察了C = C三取代仲烯丙基醇为底物的异构化反应的范围（Table 2）。正如预期的那样，不仅将γ-CO₂R取代的烯丙醇（2m–2o），而且将γ-COR取代的烯丙醇（2p–2r）转化为相应的产物。

为了扩大应用范围，建立了具有不同碳骨架的C = C四取代仲烯丙基醇的异构化反应（Table 3）。环戊-2-烯-1-醇，环己-2-烯-1-醇和环庚-2-烯-1-醇的衍生物的异构化提供了相应的酮，收率很高（2s –2u）。 2w-2z的高dr值归因于相应酮的烯醇-酮互变异构的可逆性，这可能产生热力学稳定的产物。重要的是，使用这种光氧化还原策略，γ-CONHR取代的烯丙醇（1z）也提供了所需的产物（2z）。使用环戊-1-烯-1-基甲醇和环己-1-烯-1-基甲醇的衍生物定义异构化反应中γ-COR取代的烯丙醇的范围（Table 3）。四取代的伯烯丙基醇（1aa）的异构化提供了相应的醛。另外，在异构化反应中，α-芳族取代的仲烯丙醇（2ab-2ad）比α-烷基取代的仲烯丙醇（2ae-2ag）表现更好。原料2ae–2ag的低收率是由于起始原料向其相应产品的缓慢转化所致，大概是因为基于喹啉环鎓的自由基阳离子对烯烃的可及性较低。

以上所有的情况，未反应的原料都是造成产量损失的原因。因而延长反应时间时可以获得比预期更高的产率。另外，酮，酯和酰胺可用作烯丙基醇的γ-位的活化基团。值得注意的是，这种光-氧化还原-HAT异构化方法可以很好地耐受芳基氯，芳基溴化物，酮等。具有较高取代基双键的底物与具有较少取代基的底物相比反应性较低。这种趋势归因于取代基更高的烯烃难以获得基于喹啉环鎓的自由基阳离子(L in Figure 1)。而与在双键上具有较少取代基的烯丙醇相比，具有四取代双键的烯丙醇的异构化更困难并且需要更长的反应时间。结果，它们相应的产率也相对较低。因为异构化是基于自由基的反应，所以它对底物的空间效应相对敏感。带有四取代烯烃的底物提供一对非对映异构体，其中反式异构体为主要产物。产物2y的相对立体化学通过X射线晶体学测定。由于烯丙基醇与四取代烯烃的过渡金属催化异构化很少见，因此，作者开发的光氧化还原催化的异构化策略可能会成为一种有用的方法，以经济，逐步和氧化还原的方式将具有四取代双键的烯丙基醇异构化为相应的羰基化合物。

为了深入了解反应机理，作者使用氘代1f-d₁进行了同位素标记实验。1f-d₁的异构化是在最佳条件下进行的（scheme 4a）。通过¹ H NMR光谱分析分离出的产物（2f-d₁），发现β-C（9％D）和γ-C（26％D）中的氘原子均与理想结果（50％ D在γ-C中）不同。这种差异归因于标记的奎宁环鎓阳离子中间体和其他质子源（例如H₂ PO ₄^-）之间的氘-质子交换，表明烯丙基醇阴离子中间体的质子化是分子间过程，而不是分子内协同过程。此外，使α-芳基酮2f在存在D₂O的条件下经受优化条件以研究随后的互变异构（scheme 4b）。在γ-C（100％H）中未发现氘原子。结合scheme 4a中1f-d₁异构化的结果，这些结果表明，通过烯丙基醇阴离子物种的质子化过程（G in scheme 2a）引入了2f-d₁中γ-C（26％D）中的氘原子。此外，在β-C（82.5％D）中发现了氘原子，这表明α-芳基酮（2w-2aa）显示出较高的dr可能是由于随后的差向异构化。为了更进一步了解反应的机理，作者还进行了密度泛函理论计算，表明烯丙醇在γ位上的羰基有利于形成具有较高垂直电子亲和力的相应烯丙基醇自由基，有助于完成光氧化还原催化循环。