今天给大家介绍的文章是最近发表在JACS上的Computational Exploration of a Redox-Neutral Organocatalytic Mitsunobu Reaction,该工作中作者对无氧化还原的有机催化Mitsunobu反应进行了DFT计算探讨,确定了反应的决速步、反应路径以及活化能,并通过计算设计了活性更高的催化剂结构。文章的通讯作者是加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk 教授。
Mitsunobu反应可以将醇类转化为酯类、醚类、胺类等多种衍生物,反应伴随着羟基所连接的手性碳的反转。因此Mitsunobu反应广泛应用于有机合成、生物有机化学以及聚合物合成等领域。然而传统的Mitsunobu反应的一个主要的缺点是必须使用化学计量的偶氮化物以及膦试剂,生成了与产物等当量的相关的肼以及膦氧化物,难以分离。在过去的几十年间人们开发了众多的方法解决此问题,分别使用催化量的偶氮化物或膦试剂,但是这些体系仍然必须使用化学计量的氧化剂或还原剂。(图1)
2019年,Denton等人开发了一种仅使用催化量的有机氧化膦催化剂即可完全实现Mitsunobu反应的体系(图1),反应只有水作为副产物,同时保留了经典Mitsunobu反应的优点,如出色的立体化学控制以及优良的底物耐受性。
Mitsunobu及其同事对反应的各种中间体进行了实验研究,提出了传统反应的反应机理(图2),亲核试剂(NuH)的酸性(通常为羧酸)会显著影响反应的途径和结果。多个研究小组通过实验研究进一步阐述了这一机制结果。尽管如此,参与Mitsunobu反应的各种高价磷中间体的结构目前尚不清楚。QM计算可以系统地研究反应途径,并揭示各种中间体的结构特征。然而仅有的关于Mitsunobu反应的计算研究是由Anders等人在2005年以PH3为模型试剂,甲醇为醇的研究。他们通过全面的DFT研究,描述了不同磷酸中间体之间的相互转化和配体的交换过程,确立了详细的反应途径。
Denton等人提出了催化反应的机理和催化循环(图2),为了支持这一机制,他们进行了包括催化剂的结构-活性关系研究、同位素标记和活性物种的捕获等实验。第一个脱水反应被认为是循环限速步。
大量的实验研究表明,磷正离子6是SN2反应前的活性组分。使用三氟甲磺酸反离子捕获了6,并通过核磁共振实验对其进行了表征。6的脱水生成被认为是限速步。中间体6被认为是水敏感的,并且在反应过程中需要Dean - Stark共沸蒸馏。然而,由于没有动力学研究,脱水步骤并不能确定为决速步。与传统Mitsunobu反应的温和条件相比,这种催化的Mitsunobu反应对水敏感,需要高温(甲苯或二甲苯回流)和延长反应时间(16 - 120h)才能获得综合满意的产率。考虑到这些考虑因素,作者对这种催化Mitsunobu反应进行了计算研究,特别关注初始脱水步骤和最终取代步骤,使用ωB97X-D泛函和6-311G(d,p)基组进行了DFT计算。
作者探索了(R)-1-苯基-2-丙醇的反应,其中99% ee的8与2,4-二硝基苯甲酸反应生成(S)-酯10,收率为92%,ee值为96%(图3)。作者从反应物出发,计算得出了每步反应的过渡态和中间体,以及各自的能量。作者通过计算认为13与14两种不同的三角双锥构型之间的能量相差很大,并且从13进行后续反应的活化能较高并且得到了不稳定的19,因此作者认为实际反应过程中会进行异构化得到14,进而脱水反应得到能量较低的20。(图4,图5)
从化合物20出发,醇类的取代反应有两种途径,即开环进攻途径以及解离途径。作者发现解离途径中24与23的平衡活化能极低,因此后一种反应途径是更有可能的。(图5)最后作者计算了最后构型反转的亲核反应,发现其中间体的能量为反应过程中最高的(32.6 kcal/mol),因此作者认为此亲核反应为决速步,苛刻的反应条件:二甲苯(bp约140℃),回流72 h是必需的,以克服表观的32.6 kcal/mol 的活化能。(图5)
最后作者根据计算所得结果,设计了理论上活性更高的催化剂36(图7)。吸电子取代基团使相应的氧化膦成为更好地离去基团,从而使决速步的SN2反应更快,同时也会使得第一步的环合反应活化能也显著降低。
综上所述,作者对无氧化还原的有机催化Mitsunobu反应进行了DFT计算探讨,确定了反应的决速步、反应路径以及活化能,并通过计算设计了活性更高的催化剂结构。