光氧化还原/钴双催化实现炔和醛的还原偶联-上海纳孚生物科技有限公司

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JACS: 光氧化还原/钴双催化实现炔和醛的还原偶联

导读

过渡金属催化的偶联反应是构建C-C键和C-X（X=N, O, S）键最有效的方法之一，广泛应用于复杂分子的合成，如生物活性分子和天然产物。目前，研究最为广泛的是C(sp²)-C(sp²)键的构建，而C(sp)-C(sp²)键的偶联反应的研究却鲜有报道。

炔烃和醛作为合成多种天然产物、药物和材料的常见结构单元，同时也是有机合成中重要的基本骨架。通过过渡金属催化炔烃和醛的还原偶联是合成多取代烯丙醇的重要策略之一，近年来，有机化学陆续报道了过渡金属（Rh或Ni）催化1,3-二炔、1,3-炔或者炔在H₂、Et₃B、硅烷或醇作为还原剂的条件下实现取代烯丙基醇的构建，但如何通过炔烃的还原偶联高区域选择性和高对映选择性的合成烯丙醇仍是研究难点之一。

近年来，第四周期过渡金属铁、钴、镍和铜等廉价易得的金属作为催化剂受到广泛关注，目前，钴被广泛用于催化卤素、烯烃和烯炔等偶联反应（图1 A），但有关钴催化炔烃和醛的还原偶联反应的研究报道却较少。自2014年起，光氧化还原与过渡金属协同催化作为新型催化模式受到广泛的关注，这种催化方式一般具有条件温和、副反应少和官能团兼容性好等优点，但光氧化还原/过渡金属双催化实现对映选择性转化的研究也鲜有相关报道。

近日，中国科学院兰州化学物理研究所夏纪宝研究员报道了光氧化还原/钴双催化实现炔和醛的高区域选择性和高对映选择性还原偶联。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c03527）。

图1 钴催化的对映选择性还原偶联。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

受课题组先前对Co催化1,3-二烯与醛的还原偶联的研究的启发，作者选择苯甲醛（1）和1-苯基-1-丙炔（2）作为反应底物，对催化剂与配体进行了筛选（图2）。首先，作者发现以NiCl₂为催化剂时，并没有观察到还原偶联产物的生成。接着，作者在相同反应条件下，分别将催化剂和配体替换成CoBr₂和DPPP，发现反应能以93%的NMR产率得到E型产物4，但其对映选择性却极差。最后，作者对配体进行了筛选，发现当将配体替换成其他配体时，反应产率均出现不同程度的降低，甚至没有观察到产物的生成，但当配体为(S,S)-BDPP时，反应能以80%的产率和98%ee值得到目标产物。经过筛选，作者确定了CoBr₂（5 mol％）为催化剂、(S,S)-BDPP（5 mol％）为配体、4-CzIPN（2 mol％）为光催化剂、Hantzsch ester为还原剂、溶剂为THF和5W蓝光照射的反应条件。

图2 反应条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最优反应条件下，作者考察了底物的官能团兼容性（图 3）。首先，作者探讨了苯甲醛（1）与不同取代基取代的炔烃底物的反应情况。结果显示，当R为甲基时，各种芳香基、杂环和烷基取代的炔烃底物均可与1发生反应，能以26%-87%的分离产率和高对映选择性得到E型产物（5-19），但当R¹为芳香杂环时，反应仅能以26%和66%的产率得到目标产物。接下来，作者研究了芳香醛底物的适用范围。结果表明，苯环带有甲基、甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、吗啉基、羟基、三氟甲基、酯基和磺酰胺基等取代基时，反应均能以较高的产率和对映选择性得到还原偶联产物（20-28, 33-34, 36-37）。此外，带有卤素和硼酸酯的底物同样适用于该反应（29-32, 35），并且相应产物可作为中间体进行进一步修饰。作者还发现，该方法同样适用于脂肪醛，反应能以60%-89%的产率和高对映选择性得到还原偶联产物（38-42）。

图3 底物适用性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，作者对该反应的实用性进行了研究（图4）。首先，作者利用脂肪醛(R)-43 和1-苯基-1-丙炔（2）在不同配体条件下反应，发现能以优异的产率和对映选择性得到羟基构型不同的1,2-氨基醇产物 (2R,3R,E)-44和(2R,3S,E)-44（图4A）。然后，作者对1,2-氨基醇产物进行了衍生化研究，通过与不同底物发生Mitsunobu反应能以优异的立体选择性得到1,2-二胺产物45和2-叠氮氨基产物46（图4B）。适用性和衍生化研究说明了还原偶联产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。

图4 反应实用性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

紧接着，作者利用一系列对照实验对反应机理进行了研究（图5）。首先，作者利用底物1和2分别在自由基捕获剂TEMPO和1,1-二苯乙烯存在的条件下反应，结果显示，当TEMPO存在时，反应产率仅为5%，但同时并没有观察到任何其他的自由基加成产物的生成，推测反应机理可能并不通过自由基的生成（图5A）。此外，作者还发现反应产物中存在少量的苄醇和烯烃产物（图5B,C）。接着，作者利用1和联烯49反应，发现并没有观察到相应还原偶联产物的生成，说明炔烃不通过联烯中间体参与反应（图5D）。最后，作者以1和2为反应底物，分别在D₂O, d₁-3, d₂-3, d₃-3, d₈-THF和d₃-2存在的条件下反应，结果表明HE（3）的1位或4位的氢原子参与反应的氢转移，说明反应中可能存在质子中间体（图5E-J）。

图5 对照试验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

基于上述研究，作者对反应机理提出假设（图6）。首先，4CzIPN被蓝光激发得到4CzIPN*，并从HE得到一个电子变成4CzIPN^•−，而4CzIPN^•−可通过单电子转移将Co(II)复合物还原成Co(I)复合物。接着，炔烃、醛和Co(I)复合物通过氧化环化得到氧杂钴环戊烯中间体INT1，中间体INT1经HE^•+质子化作用得到烯丙基醇盐INT2。随后，强电子供体HEH自由基将光激活的4CzIPN*变成4CzIPN^•−，4CzIPN^•−则通过单电子转移将Co(III)醇盐还原成Co(II)醇盐以实现第二次光催化循环。最后，Co(II)醇盐通过PyH⁺的质子转移作用得到目标产物。此外，作者还推测可能存在第二条催化路径，光氧化还原催化HE^•+质子化将Co(I)复合物变成Co(III)氢化物，并与炔烃和醛发生加成得到Co(III)复合物，再进一步反应得到中间体INT2。